【摘要】： 物質(zhì)成癮主要特征為持續(xù)地、失去控制地對成癮物質(zhì)的渴求,以及持續(xù)的復吸傾向。由于這些特征,物質(zhì)成癮的臨床治療顯得困難重重。盡管物質(zhì)成癮的主要理論各持所見,但均認可與成癮物質(zhì)使用相關(guān)的環(huán)境線索,在觸發(fā)對成癮物質(zhì)的渴求和復吸行為中起了重要作用,類似于條件化環(huán)境線索對成癮記憶的提取。 海馬在環(huán)境線索相關(guān)的學習記憶中起著重要作用。海馬突觸可塑性,主要是指活動或經(jīng)驗依賴的長時程增強(Long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(Long-term depression,LTD),被認為是海馬依賴的學習與記憶的細胞分子基礎(chǔ)。既往嗎啡成癮對海馬突觸可塑性影響的研究,常常是以記錄單個通路的突觸效能改變?yōu)榛A(chǔ)(例如低頻刺激誘導LTD、高頻刺激誘導LTP),進而闡明突觸可塑性在成癮行為中的作用及其可能的機制。然而,學習記憶的行為學研究往往采用兩種事件的條件化訓練來進行,如經(jīng)典的條件反射是通過條件刺激和非條件刺激來建立聯(lián)合型學習。在動物實驗中運動敏感化是常見的成癮模型,由于環(huán)境線索和成癮物質(zhì)使用建立的聯(lián)合型學習,運動敏感化往往只有在條件化環(huán)境中才能有效表達。最近研究進展表明,大鼠海馬Schaffer-CA1雙通路也存在類似于經(jīng)典條件反射的聯(lián)合型學習記憶規(guī)律,兩個通路之間在一定時間內(nèi)的協(xié)同作用,可在兩個通路同時誘導出LTP和LTD,呈現(xiàn)為海馬組合突觸可塑性,體現(xiàn)了海馬突觸可塑性可能在學習記憶的編碼過程中具有靈活性與穩(wěn)定性的特點。鑒于條件化環(huán)境線索在成癮記憶提取中的重要作用,我們認為基于雙通路條件化作用的海馬組合突觸可塑性可能在成癮過程中發(fā)揮著重要作用。 本研究采用了活體電生理、行為學、生化等方法,進行了了三方面研究:(1)以海馬Schaffer-CA1雙通路技術(shù)為基礎(chǔ),研究了大鼠Schaffer-CA1組合突觸可塑性的分布特點;(2)在此基礎(chǔ)上,研究了嗎啡成癮對大鼠Schaffer-CA1雙通路組合突觸可塑性的影響;(3)研究了嗎啡反復戒斷對大鼠Schaffer-CA1雙通路組合突觸可塑性以及大鼠行為敏感化的影響,并采用了免疫印跡法(Western Blotting)測定AMPAR(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptor)的GluR1(Glutamate receptor1)及GluR2/3(Glutamate receptor2/3)亞單位,在一次戒斷、三次戒斷后在大鼠海馬膜蛋白及突觸小體的表達。 在第一部分海馬組合突觸可塑性實驗中,我們首次證實了海馬突觸可塑性在Schaffer-CA1雙通路上呈現(xiàn)出四種組合:LTD/LTD,LTP/LTP,LTP/LTD,LTD/LTP。這表明了在信息編碼過程中,LTP及LTD可能同時存在,呈現(xiàn)組合可塑性的特點,提供了信息處理過程中的穩(wěn)定性,避免單一LTP或LTD產(chǎn)生時導致過度興奮或抑制,同時由于不同突觸的不同組合也提供了信息處理的靈活性。因此,推測信息加工可能是各種形式LTD與LTP的組合過程,類似于數(shù)字0,1進行組合編碼。這種組合編碼似乎更加合理,因為它有助于提高記憶編碼效率及記憶容量,并有利于突觸權(quán)重(Synaptic weight)的精確調(diào)節(jié)。 在第二部分實驗中,我們首次將海馬Schaffer-CA1雙通路技術(shù)應(yīng)用于嗎啡成癮的研究,我們發(fā)現(xiàn)慢性嗎啡處理易化了LTD(LTD/LTD),伴隨著嗎啡戒斷易化的LTD出現(xiàn)恢復的趨勢,在戒斷第四天逆轉(zhuǎn)為LTP/LTD。我們認為這反映了突觸效能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)性適應(yīng)(Homeostatic adaptations)過程,有利于吸毒和戒斷相關(guān)線索建立條件化(Contextual conditioning),形成牢固的物質(zhì)成癮記憶。由于LTP/LTD組合可塑性能被NMDAR(N-methyl-D-aspartatereceptor)及D1/D5多巴胺受體阻斷劑完全阻斷,提示了通過激活多巴胺系統(tǒng)D1/D5受體,調(diào)控了谷氨酸系統(tǒng)的突觸可塑性,可能是環(huán)境線索相關(guān)成癮記憶的分子機制。 第三部分海馬組合可塑性實驗中,我們首次證實了三次戒斷后LTP比一次戒斷后的LTP幅值更大,持續(xù)更久,并表現(xiàn)為LTP/LTP組合;在行為敏感化實驗中發(fā)現(xiàn),三次戒斷大鼠的自發(fā)活動均多于一次戒斷(GluR1及GluR2/3在海馬膜蛋白及突觸小體表達的數(shù)據(jù)正在整理中)。結(jié)果提示多次戒斷可進一步加強條件化環(huán)境線索相關(guān)的成癮記憶,增強大鼠的覓藥動機。進一步說明了戒斷后的存在關(guān)鍵時間窗,促進了條件化環(huán)境線索相關(guān)成癮記憶的形成,如能阻斷LTP的形成,可能會熄滅環(huán)境線索相關(guān)聯(lián)的成癮記憶,從而減少條件化環(huán)境線索誘發(fā)的復吸行為。
【圖文】：

圖.1sch戚卜cAI雙通路條件化作用誘導出四種可塑性組合。A，schaffer-cAI雙通路條件化作用誘導出LTD幾ID組合，其中cPI通路的LTD幅值小于ePZ通路的LTD幅值(n=21，ePI:50.3士2.30，0，尸<0.001，vs.base一ine;e咒:75.肚2.70/0，p<0·001，vs·baseline:p<0，001，Cplvs.Cp2.)。B，sch戚r-eAI雙通路條件化作用誘導出LTp幾TP組合(n=4，ePI:105.6士2.00，0，作0.006，vs.baseline:ePZ:103.6士1.90，0尸七。.022，vs.baseline:尸句.197，cplvs.Cp2.)。C，schaffer-eAI雙通路條件化作用誘導出叮P盯n組合(n=7，eP一:112.妊3.3%，尸<0.001，vs.basel誼e:ePZ:55.肚2.50，0，尸<0.002，vs.baseline，)。n，schaffer-cAI雙通路條件化作用誘導出LTD幾.Tp組合(n=7，cPI:80.1士4.5%，尸<0.001，vs.baseline:CpZ:114.州.7%，p<0.002，vs.baseline.)插圖是e圖中EPsP的trace圖。水平刻度:sms，垂直刻度:1mv。

圖.1反復嗎啡戒斷易化了海馬LTp幾Tp組合可塑性。A，未經(jīng)歷過戒斷的大鼠嗎啡反復注射，易化了海馬LTD盯D組合可塑性。雙通路條件化作用在cPI誘導出幅值較小的LTD，在cPZ誘導出幅值較大的LTD(n二8，CPI:89.1土3.1%，P<0.001vs.baseline;CPZ:81.0士2.3%，P<0.001vs.baseline;P<0.001，cPIvs.cPZ上半部分)。生理鹽水反復注射，易化T海馬LTD幾JD組合可塑性。雙通路條件化作用在cPI誘導出幅值較小的LTD，在cPZ誘導出幅值較大的LTD(n=8，CPI:93.4土2.2%，P<0.001vs.baseline;CPZ:90.1士2.4%，P<0.001vs.baseline;P=().012，cPIvs.cPZ下半部分)。B，首次嗎啡戒斷第四天，易化了海馬LTp江TD組合可塑性。雙通路條件化作用在cPI誘導出了哪，在cPZ誘導出了LTD(n=8，cPI:110.3士2.9%，尸<0.001vs.baseline;ePZ:91.3士2.70，0，尸<0.001vs.baseline).e，三次嗎啡戒斷第4天易化了海馬LTp幾萬p組合可塑性。雙通路條件化作用在cPI誘導出幅值較大的叮P，在ePZ誘導出幅值較小的盯P(n=8，ePI:119.6土3.70，0，尸<0.001vs.baseline;ePZ:106.1士2.50，0，尸<0.001、5.baseline:尸<0.001，ePIvs.e咒)。o，，三次嗎啡戒斷第5天易化了海馬LTp幾Ip組合可塑性。雙通路條件化作用在cPI誘導出幅值較大的
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R749.6

【共引文獻】

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1 王躍

本文編號：2707944