【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD),是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,癡呆是其最突出的精神癥狀。主要病理特征是大腦萎縮,腦組織內(nèi)產(chǎn)生蛋白沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。 乙酰膽堿酯酶(AChE)是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶,在膽堿能突觸間,該酶能降解乙酰膽堿。AD主要病理特征——大腦萎縮,腦組織內(nèi)產(chǎn)生蛋白沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié),導(dǎo)致乙酰膽堿分泌不足。抑制AD病人乙酰膽堿酯酶的活性,延長(zhǎng)腦內(nèi)乙酰膽堿的存在時(shí)間,可使乙酰膽堿在腦內(nèi)的含量增加。因此,乙酰膽堿酯酶已成為被廣泛設(shè)計(jì)的乙酰膽堿酯酶抑制劑的目標(biāo)酶。 本論文基于AChE的3D結(jié)構(gòu)及功能,利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)的方法,分析受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其與配體的相互作用模式,參照已有的活性配體結(jié)構(gòu),通過對(duì)虛擬化合物庫(kù)的對(duì)接和虛擬篩選,設(shè)計(jì)了一系列噻唑并嘧啶類化合物及類似物,該結(jié)構(gòu)作為乙酰膽堿酯酶抑制劑未見文獻(xiàn)報(bào)道。共合成了18個(gè)化合物,包括9個(gè)3-氧代-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物、5個(gè)4-氧代-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪類化合物和4個(gè)3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪類化合物。所有合成的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振氫譜確定。經(jīng)SciFinder檢索,12個(gè)目標(biāo)化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道。 采用Ellman法對(duì)部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了乙酰膽堿酯酶抑制活性的體外篩選。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶均具有抑制作用,與虛擬篩選的結(jié)果一致。其中6-乙�；�-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-酮(ZLL02)、5-苯基-7-甲基-3-氧代-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(ZLL03)、6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL10)、7-乙�；�-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2,3-二氫-6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-4-酮(ZLL11)、8-甲基-6-苯基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL12)、8-甲基-6-苯基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL17)具有較好的活性,對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制率達(dá)到50%以上。
【學(xué)位授予單位】：沈陽(yáng)藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R91;R749.16

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王淑月,劉亞妹,姚道魯,高記華;乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究現(xiàn)狀[J];承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2002年04期

2 黃德斌;董志;;阿爾茨海默病病因及治療藥物研究進(jìn)展[J];湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2007年02期

3 金桂芳;梅寒芳;楊紅;;阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展[J];廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào);2006年06期

4 盛一珉,杭漢翔;乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];海峽藥學(xué);2005年04期

5 魏玉珍;宋茂卿;關(guān)艷;李秋平;張?jiān)虑?;一株具有乙酰膽堿酯酶抑制劑活性的細(xì)菌菌株的分離與鑒定[J];九江醫(yī)學(xué);2007年02期

6 王傳馥,馬永興,顧躍娣,謝素珍,俞正炎,楊儉英;復(fù)方海蛇膠囊治療老年及老年前期癡呆雙盲研究[J];老年醫(yī)學(xué)與保健;2000年01期

7 崔行,郝建榮,張?jiān)聫?qiáng),張群業(yè);tau蛋白與Alzheimer型老年癡呆[J];老年醫(yī)學(xué)與保健;2001年03期

8 劉春風(fēng);曹勇軍;;阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶抑制劑治療[J];老年醫(yī)學(xué)與保健;2005年04期

9 蔣圣娟,孫振令,張紅雨;阿爾茨海默氏癥分子病理學(xué)及治療方法的研究進(jìn)展[J];山東理工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2003年01期

10 彭穎;李曉波;楊靜玉;吳春福;;中藥抗阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J];世界科學(xué)技術(shù);2005年05期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 李妙魚;乙酰膽堿酯酶抑制劑的合成、表征及其對(duì)電鰻AChE抑制活性的研究[D];山西大學(xué);2004年

2 黃音;阿爾茨海默癥治療藥的市場(chǎng)信息研究[D];中南大學(xué);2007年

，

本文編號(hào)：2703870