【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD),是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,癡呆是其最突出的精神癥狀。主要病理特征是大腦萎縮,腦組織內(nèi)產(chǎn)生蛋白沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。 乙酰膽堿酯酶(AChE)是生物神經(jīng)傳導中的一種關(guān)鍵性的酶,在膽堿能突觸間,該酶能降解乙酰膽堿。AD主要病理特征——大腦萎縮,腦組織內(nèi)產(chǎn)生蛋白沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié),導致乙酰膽堿分泌不足。抑制AD病人乙酰膽堿酯酶的活性,延長腦內(nèi)乙酰膽堿的存在時間,可使乙酰膽堿在腦內(nèi)的含量增加。因此,乙酰膽堿酯酶已成為被廣泛設(shè)計的乙酰膽堿酯酶抑制劑的目標酶。 本論文基于AChE的3D結(jié)構(gòu)及功能,利用計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)的方法,分析受體的結(jié)構(gòu)特點及其與配體的相互作用模式,參照已有的活性配體結(jié)構(gòu),通過對虛擬化合物庫的對接和虛擬篩選,設(shè)計了一系列噻唑并嘧啶類化合物及類似物,該結(jié)構(gòu)作為乙酰膽堿酯酶抑制劑未見文獻報道。共合成了18個化合物,包括9個3-氧代-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物、5個4-氧代-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪類化合物和4個3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪類化合物。所有合成的目標化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振氫譜確定。經(jīng)SciFinder檢索,12個目標化合物未見文獻報道。 采用Ellman法對部分目標化合物進行了乙酰膽堿酯酶抑制活性的體外篩選。藥理實驗結(jié)果表明,目標化合物對乙酰膽堿酯酶均具有抑制作用,與虛擬篩選的結(jié)果一致。其中6-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-酮(ZLL02)、5-苯基-7-甲基-3-氧代-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(ZLL03)、6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL10)、7-乙�；�-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2,3-二氫-6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-4-酮(ZLL11)、8-甲基-6-苯基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL12)、8-甲基-6-苯基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL17)具有較好的活性,對乙酰膽堿酯酶的抑制率達到50%以上。
【學位授予單位】：沈陽藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R91;R749.16

【參考文獻】

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本文編號：2703870