精神分裂癥的體液代謝組學(xué)研究

發(fā)布時(shí)間：2020-06-08 18:08

【摘要】：精神分裂癥是最常見的精神疾病之一,其發(fā)病率在全世界不同文化地理區(qū)域中均為1%左右。精神分裂癥是一種多因素疾病,是由遺傳因素和外界環(huán)境共同作用的復(fù)雜疾病,遺傳因素約占80%。目前在發(fā)病機(jī)理的研究上,研究人員只是提出了各種可能的假說,分子機(jī)制仍未最終闡明。臨床上,精神分裂癥的診斷依賴于醫(yī)生對病人陽性癥狀和陰性癥狀表型的主觀判定。由美國精神病學(xué)會(huì)、世界衛(wèi)生組織分別制訂的診斷系統(tǒng)DSM- IV、ICD-10是目前精神分裂癥的基本診斷工具,通過量表對癥狀表型進(jìn)行定性和定量描述。精神分裂癥表現(xiàn)為一組臨床癥狀,個(gè)體差異性大,不同患者表現(xiàn)出來的臨床特征不同。缺乏準(zhǔn)確的表型定義造成的結(jié)果是對精神分裂癥的診斷出現(xiàn)偏差。系統(tǒng)生物學(xué)是研究復(fù)雜疾病的有效策略,它包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等不同層面的技術(shù)平臺。代謝組學(xué)是生物系統(tǒng)Qg源性代謝物的綜合分析，，體現(xiàn)某一具體時(shí)刻的基因功能、酶活性和生理狀態(tài)。疾病狀態(tài)通常表現(xiàn)出代謝平衡的破壞,代謝組學(xué)研究一方面發(fā)現(xiàn)生物體液內(nèi)的生物標(biāo)記物,為臨床診斷、疾病分型、療效評價(jià)、毒理研究等提供化學(xué)標(biāo)簽;另一方面,通過發(fā)掘生物標(biāo)記物背后的代謝網(wǎng)絡(luò)變化,為相關(guān)研究提供線索。本課題基于氣相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用(GC-TOFMS)為分析平臺,考察了精神分裂癥病人與健康對照在血清和尿液代謝物組層面的差異。血清中甘油酸、二十碳烯酸、3-羥基丁酸、丙酮酸和胱氨酸組成的診斷模塊,在62對年齡性別匹配的病人和對照組成的訓(xùn)練集中曲線下面積為0.945,在50例病人和48例對照組成的獨(dú)立驗(yàn)證集中曲線下面積為0.895,表明對血清樣本中這些物質(zhì)的定量具有輔助臨床診斷的潛力。特別是,將尿液中的3-羥基丁酸加入到這一診斷模塊,在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的曲線下面積都達(dá)到1,表明該模塊的分類效果等同于臨床診斷的結(jié)果。分析體液中差異代謝物背后的代謝網(wǎng)絡(luò)為精神分裂癥病理研究提供新的證據(jù)和線索。血清中高濃度的中長鏈脂肪酸和尿液中中短鏈脂肪酸表明患者體內(nèi)脂代謝被上調(diào),這可能源于大腦血糖供應(yīng)不足,血清和尿液中3-羥基丁酸的富集證明了這點(diǎn),因?yàn)楹笳呤谴竽X能量的又一供體。這些為精神分裂癥的能量代謝紊亂提供了代謝組層面的證據(jù),有利的補(bǔ)充了基因組和蛋白組的理論假設(shè)。血液中的胱氨酸為神經(jīng)細(xì)胞谷胱甘肽提供半胱氨酸,精神分裂癥病人血清中胱氨酸的降低可能源于大腦氧化壓力的增加,后者招募大量胱氨酸進(jìn)入谷胱甘肽合成途徑以對抗活性氧。谷氨酸是大腦中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),也可在系統(tǒng)能量不足時(shí)轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸進(jìn)入TCA循環(huán)產(chǎn)生ATP。一般的,腦組織中的谷氨酸被包裹于血腦屏障而不受血液系統(tǒng)中因飲食導(dǎo)致的谷氨酸水平波動(dòng)的影響。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人血清中谷氨酸濃度異常升高,正常代謝之外的谷氨酸用于補(bǔ)充能量異或調(diào)節(jié)谷氨酸-GABA平衡,值得我們進(jìn)一步研究。在建立體液分子標(biāo)記物組成的疾病診斷工具的同時(shí),我們還考察了患者經(jīng)過4周治療后血清代謝物組的變化,發(fā)現(xiàn)服用氯丙嗪、氯氮平和利培酮后患者代謝物組趨于健康對照,而使用兩種藥物的患者其血清代謝物組與健康對照更為接近。這表明血清代謝物組有潛力用于藥效評價(jià)并指導(dǎo)用藥。
【圖文】：

精神分裂癥,關(guān)聯(lián)分析,學(xué)者