【摘要】：雙向情感障礙(Bipolar Disorders,BDs)是受遺傳因素和環(huán)境因素影響的復(fù)雜疾病。雙向情感障礙影響了世界上超過1%的人口。其不僅危害了眾多病患的健康和生活質(zhì)量,也造成了極大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。在美國(guó),其造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)每年達(dá)到了 1,500億美元以上;而在中國(guó),雙向情感障礙的發(fā)病率呈逐年發(fā)展的態(tài)勢(shì)。過往的遺傳學(xué)研究顯示,70%到80%的雙向情感障礙與遺傳因素有關(guān)。由于雙向情感障礙的復(fù)雜性,難以建立動(dòng)物疾病模型,目前,科學(xué)家多數(shù)尋求運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association study,GWAS)方法,通過大規(guī)模人群的比較研究,分析常見突變對(duì)雙向情感障礙的影響,但己發(fā)現(xiàn)的常見突變只能解釋100%至20%的遺傳因素。此外,國(guó)際上也利用全外顯子組測(cè)序技術(shù)來探究雙向情感障礙的罕見致病因素,相關(guān)研究大都是基于歐洲人口或區(qū)域隔離種群,缺乏對(duì)中國(guó)人群中罕見突變對(duì)雙向情感障礙影響的了解。本研究與廈門市精神衛(wèi)生中心(仙樂醫(yī)院)合作,嚴(yán)格選取了 22個(gè)根據(jù)ICD-10標(biāo)準(zhǔn)被診斷為“雙向情感障礙,目前不伴有精神病癥狀的躁狂發(fā)作”的病患開展遺傳學(xué)研究,這些患者均對(duì)奧氮平和丙戊酸鈉藥物能產(chǎn)生積極反應(yīng)。我們通過對(duì)其中12個(gè)病人進(jìn)行全外顯子組測(cè)序,參考千人基因組和ExAC數(shù)據(jù)庫的等位基因頻率,篩選出了中國(guó)人群中與雙向情感障礙有關(guān)的罕見突變。然后,通過剩余10個(gè)病患的全外顯子組信息進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證,最終確定了 88個(gè)單核苷酸變異(SNV)和20個(gè)插入刪除(INDEL)跟雙向情感障礙有關(guān)。這些變異共涉及了 69個(gè)非冗余基因,如GPRIN2、RHBG、MUC12等。進(jìn)一步基因功能分析可知,這些突變基因的功能或染色體位置均與雙向情感障礙存在某些關(guān)聯(lián)。如1p36、1q22、Xq27-q28、GPRIN2、MUC12等均有文獻(xiàn)報(bào)道其跟雙向情感障礙存在關(guān)聯(lián)�？傊�,通過這個(gè)研究,我們首次發(fā)現(xiàn)了若干與中國(guó)人罹患雙向情感障礙相關(guān)聯(lián)的遺傳變異;這些變異或能幫助理解雙向情感障礙產(chǎn)生的分子機(jī)制,輔助雙向情感障礙的臨床診療。
【圖文】：

第二章材料與方法逡逑第二章材料與方法逡逑２．１研究流程逡逑研究流程主要分為：一，對(duì)病人的ＤＮＡ樣本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，獲得外逡逑顯子組的ＮＧＳ數(shù)據(jù)。二，對(duì)外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢測(cè)數(shù)據(jù)質(zhì)量是否合逡逑格。三、對(duì)外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行ＳＮＰＣａｌｌｉｎｇ，獲得突變位點(diǎn)信息并加以注釋。四，逡逑雙向情感障礙遺傳易感位點(diǎn)的篩選，鑒定出潛在的致病突變。（圖２．１）逡逑

２．邋５．邋２罕見突變與雙向情感朿礙關(guān)聯(lián)分析逡逑根據(jù)等位基因頻率的篩選原則，我們選擇千人基因組計(jì)劃中的等位基因頻率逡逑小于等于５％，，邋ＥｘＡＣ東亞人非精神疾病群體為１％，作為罕見突變的閾值。然后，逡逑我們選擇突變發(fā)生在１２個(gè)雙向情感障礙患者中１０個(gè)患者以丨：的突變作為雙向逡逑怙感障礙的易感位點(diǎn)。逡逑相對(duì)危度檢驗(yàn)為表示某個(gè)因素與某個(gè)現(xiàn)象發(fā)生之間的強(qiáng)度。在這里，我們檢逡逑測(cè)某個(gè)等位基因（ａｌｌｅｌｅ）與雙向情感障礙的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。我們采用相對(duì)危度檢驗(yàn)來逡逑進(jìn)行某個(gè)等位基因和雙向情感障礙發(fā)生的關(guān)聯(lián)分析，在這里，我們統(tǒng)計(jì)每個(gè)群體逡逑中各個(gè)等位基因被檢測(cè)到的次數(shù)，其２Ｘ２列聯(lián)表形式如下：逡逑邐表２．３等位基因分布二聯(lián)表邐逡逑Ｎｕｍｂｅｒ邋ｏｆ邋ａｌｌｅｌｅ邐ａｌｌｅｌｅｌ邐ａｌｌｅｌｅ２邐ｔｏｔａｌ逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2699239