【摘要】： 背景與目的: 雙相障礙(Bipolar disorder, BPD),又稱為雙相情感障礙,是指在疾病過程中既有躁狂發(fā)作又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。雙相障礙病因未明,了解其病因和發(fā)病機制是目前精神醫(yī)學(xué)面臨的最大的挑戰(zhàn)之一。研究表明,其一級親屬的患病率是一般人口的10倍,家系調(diào)查、雙生子和寄養(yǎng)子研究資料均提示遺傳因素在雙相障礙的病因和發(fā)病機制中占有重要的地位,遺傳度約80%�？梢�,遺傳因素在其病因和發(fā)病機制中起主要作用,但其遺傳模式尚不清楚,可能由多基因的微效作用以及非遺傳因素共同作用所致。 目前,關(guān)于雙相障礙遺傳學(xué)的研究主要集中在編碼5-HT和多巴胺受體的基因。研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸參與了重性精神障礙的發(fā)病機制,已有人提出了精神分裂癥的谷氨酸缺乏模型。N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)為谷氨酸的親離子型(控制陽離子通道開放)受體之一,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NMDAR1為NMDAR的核心亞單位,在每一類NMDAR都必須表達,定位于9q34.3。 NMDAR的拮抗劑如苯環(huán)己哌啶和氯胺酮能誘導(dǎo)認知癥狀、行為癥狀和精神癥狀。雙相障礙治療中使用的兩個主要的心境穩(wěn)定劑(鋰鹽和丙戊酸鹽)的作用是通過NMDAR完成的。鋰鹽分子作用機制之一是通過NMDAR刺激谷氨酸的釋放和1-4-5三磷酸肌糖激酶的聚集而起作用,或通過抑制NMDAR調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元的鈣內(nèi)流而起作用。丙戊酸鹽作用機制之一是通過NMDAR增加γ-氨基丁酸的合成、釋放和降低興奮性神經(jīng)元的活動。以上研究表明,NMDAR可能參與了雙相障礙的發(fā)病機制。 Mundo等以288個雙相障礙家系作為研究對象,對NMDAR1基因的三個多態(tài)性位點1001G/C、1970A/G和6608-A/G與雙相障礙進行了傳遞不平衡檢驗(Transmission disequilibrium test, TDT)和單體型分析,結(jié)果顯示1001G/C和6608A/G兩個位點均存在傳遞不平衡,雜合子父母將G等位基因過度傳遞給患者;單體型分析顯示,兩種單體型1001G-1970A-6608A和1001G-1970A-6608G與雙相障礙存在明顯的關(guān)聯(lián)。Livia等以180例精神分裂癥的病例-對照、86例精神分裂癥核心家系和318例雙相情感障礙的核心家系作為研究對象,對NMDAR2B基因的三個基因多態(tài)性位點(G-200T, A5806C和T5988C)進行了研究。結(jié)果顯示T5988C位點與雙相障礙存在關(guān)聯(lián),A5806C位點與伴有精神癥狀的雙相障礙也存在關(guān)聯(lián)。另外還發(fā)現(xiàn),T-C-C單倍體的傳遞在雙相情感障礙中比精神分裂癥更頻繁,而G-C-T單倍體的傳遞在精神分裂癥中傳遞則更加頻繁。國內(nèi),劉敏等從NMDAR1基因上選取2個SNP(single nucleotide polymorphism)位點(rs2301363和hcv1840191),采用TaqMan法對100例雙相情感障礙患者和100例健康人進行了單核苷酸多態(tài)性分析,比較其基因型頻率的差異,并使用SHEsis軟件進行單體型分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs2301363和hcv1840191與雙相情感障礙發(fā)病的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義,它們形成的單倍型T-G在兩組人群中的分布差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明NMDAR1基因可能是雙相情感障礙的易感基因之一。上述研究表明,NMDAR1、NMDAR2基因可能為雙相障礙的易感基因。鑒于此,我們選擇在中國漢族人群中,以雙相障礙患者的核心家系作為研究對象,對NMDAR1基因的1001-G/C位點進行傳遞不平衡檢驗和單體型分析,探討NMDAR1基因與雙相障礙之間的遺傳學(xué)聯(lián)系。 材料和方法: 本研究采用的是基于家系的關(guān)聯(lián)研究方法。我們根據(jù)哈佛大學(xué)提供的遺傳學(xué)研究用診斷性檢查表(Diagnostic Investigation Genet Scale ,DIGS)自編家系調(diào)查表,采集86個符合CCMD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)的中國漢族雙相障礙核心家系,共258個外周血血樣本并提取基因組DNA,使用PCR技術(shù)和限制性內(nèi)切酶消化方法,對NMDAR1基因的1001-G/C位點進行個體基因分型,并對分型結(jié)果進行傳遞不平衡檢驗和基于單體型的單體型相對風(fēng)險(Haplotype-based haplotype relative risk, HHRR)檢驗,探討NMDAR1基因與雙相障礙之間的遺傳學(xué)聯(lián)系。 結(jié)果: 1. Hardy-Weinberg平衡檢驗 所有研究對象的1001-G/C位點基因型在抽樣群體中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P0.05),表明樣本來自隨機婚配的自然群體,適合做遺傳學(xué)分析。 2.傳遞不平衡分析結(jié)果 傳遞不平衡分析結(jié)果顯示,1001-G/C位點與雙相障礙易感基因存在連鎖和關(guān)聯(lián)(P=0.024)。雜合子父母將等位基因G過多地傳遞給患病子女。1001-G/C為G/C二態(tài)SNP,父母雙親向患病子女傳遞等位基因G的頻率明顯高于等位基因C的頻率。這表明含等位基因G的單倍型或染色體可能攜帶決定雙相障礙易感性的基因位點。還有一種可能就是,含等位基因C的單倍型或染色體可能攜帶防止雙相障礙發(fā)生的抗性基因位點。 3.基于單體型的單體型相對風(fēng)險分析結(jié)果 基于單體型的單體型相對風(fēng)險分析結(jié)果與傳遞不平衡檢驗類似,顯示1001-G/C位點與雙相障礙存在關(guān)聯(lián)(P=0.025)。 我們所得的研究結(jié)果提示NMDAR1基因可能提高個體對雙相障礙的易感性,對雙相障礙的發(fā)病起促進作用。該結(jié)果有助于深入闡明雙相障礙的分子遺傳學(xué)機制,為實現(xiàn)在基因水平上預(yù)測疾病、發(fā)展疾病診斷與防治的新手段、新方法提供了實驗基礎(chǔ)。
【圖文】：

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文酶切開的堿基，這樣 1/1 是完全切開的純合基因型，2/2 是未切開的純合基既有切開又有未切開的雜合基因型。在本實驗中，1/1 代表 G/G，2/2 代表 C/C。

13.0 軟件分析出父母組及患者組的等位基因與基因型頻率，括號內(nèi)基因所占的百分率（表 5）。表 5 患者組與父母組基因型和等位基因頻率(%)基 因 型 (%) 等位基因(%)G/G G/C C/C G 組 73(84.9） 11(12.8) 2(2.3) 157(91.3) 15(組 134(77.9) 33(19.2) 5(2.9) 301(87.5) 43(1G/C 位點為 G/C 二態(tài) SNP，在群體中表現(xiàn)為 G/G 、G/C 和 C/C 三種不片段長度為 304bp，當(dāng) 1001-G/C 位點為 G 等位基因時，，形成 BseR 168 和 134bp 兩個片段（圖 2）。
【學(xué)位授予單位】：汕頭大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R749.4

【參考文獻】

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 劉麗波;精神分裂癥相關(guān)基因的遺傳學(xué)研究[D];吉林大學(xué);2006年

本文編號：2699534