【摘要】： 阿爾茨海默氏病(Alzheimer disease, AD)是一種以漸進性記憶力喪失和認知障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病,在患者腦部出現(xiàn)兩個明顯的病理組織學特征:即細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangle, NFT)和細胞外形成淀粉樣斑(senile plaque, SP)。一小部分的AD由基因突變所致,并可在家族內(nèi)遺傳,這部分AD患者較早就出現(xiàn)AD相關病理特征,故又被稱為早發(fā)型家族性AD(early onset familial AD,EOFAD);其中早老素1(presenilin1, PS1)的基因突變是造成EOFAD的主要原因。雖然PS1是γ-分泌酶的重要組分之一,但目前對PS1正常的生理功能的了解還很不充分,特別是PS1突變體在AD病理中的機制了解較少。闡明PS1的正常生理功能和PS1突變體在AD中的病理機制,對該病的預防和治療有重要意義。 最近我們以PS1第6親水環(huán)到C-末端的第265位至第467位氨基酸構建誘餌蛋白,通過酵母雙雜交在人胎腦文庫進行篩選得到一個能與PS1相互作用的蛋白:與熱激蛋白70同源蛋白羧基端相互作用蛋白(carboxyl terminus of Hsc70 interacting protein , CHIP)。CHIP是一個雙功能分子,既可以和介導蛋白質(zhì)折疊的分子伴侶,如熱激蛋白70(heat shock protein 70, Hsp70),熱激蛋白70同源蛋白(heat shock cognate protein 70, Hsc70 ),熱激蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)等相互作用;CHIP本身又具有泛素連接酶活性,可通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導蛋白質(zhì)的降解。在本課題的研究中,我們進一步在哺乳動物細胞中證實了它們之間的相互作用。有趣的是,我們發(fā)現(xiàn)在表達外源性PS1的HEK 293T細胞中,當CHIP過量表達時,全長PS1蛋白水平下降,而由全長PS1蛋白水解形成的PS1-CTF和PS1-NTF沒有明顯變化;而當CHIP基因下調(diào)時,全長PS1蛋白水平不變,而PS1-CTF和PS1-NTF水平顯著減少。我們的結果說明CHIP可以促進PS1蛋白的水解,調(diào)控PS1蛋白的水平,提示泛素-蛋白酶體系統(tǒng)參與了對PS1結構和功能的調(diào)控。
【圖文】：

多 I 型膜蛋白，如 βAPP 和 Notch 等，都是 γ-分泌酶的底物[32-35]。γ-分泌膜雙分子層內(nèi)剪切以上的 I 型膜蛋白。1.3.1.1 在 Aβ產(chǎn)生中的作用βAPP 是產(chǎn)生 Aβ 的前體蛋白，其基因位于人的第 21 條染色體上[36]。其變也與 EOFAD 有關，，主要發(fā)生在編碼 Aβ 蛋白的區(qū)域內(nèi)；在過量表達 EO關的 APP 基因突變的細胞和轉(zhuǎn)基因小鼠中，Aβ 水平均升高[37, 38]。βAPP 在體內(nèi)有兩條代謝途徑，如圖 1-2 所示：第一條途徑中，βAPP 在區(qū)靠近膜的位置（從 Aβ 分子中間)可以被α-分泌酶剪切生成可溶性分子 A跨膜片段α-stub，α-stub 進一步被 γ-分泌酶剪切生成 p3 片段，該途徑不產(chǎn)生子。另一途徑中，βAPP 的胞外區(qū)可以首先被 β-分泌酶在（Aβ 分子的第 位）剪切，所產(chǎn)生的跨膜片段 β-stub 再進一步被 γ-分泌酶在膜雙分子層，從而生成不同 Aβ 的種類。

54]。圖1-3 比較βAPP和Notch被水解切割的位點 摘自Neuroscience,2002,3:285Figure 1-3 . Comparisons of proteolytic cleavage sites in APP and Notch.注：Notch 首先被 Furin-like 在 S1 位點切成兩個片段，之后依次被 TACE 和γ -分泌酶在 S2 位點和 S3 位點切割，最終產(chǎn)生胞外端 NICD。βAPP 也可被γ -分泌酶在不同于γ 位點的 ε 位點切割，產(chǎn)生和 NICD具有類似功能的 AICD。βAPP 的 ε 位點切割等同于 Notch 的 S3 位點切割。
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R749.16

【參考文獻】

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1 張振馨,ZahnerGE,RomanGC,劉君,洪震,屈秋民,劉協(xié)和,張曉君,周玢,武成斌,唐牟尼,洪霞,李輝;中國北京、西安、上海和成都地區(qū)癡呆亞型患病率的研究[J];中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志;2005年03期

本文編號：2698802