【摘要】：目的探討腸道菌群、細(xì)胞因子在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用以及兩者之間的關(guān)聯(lián)性,研究腸道菌群與臨床特征的相關(guān)性,為抑郁癥的病因探討及臨床診療提供理論依據(jù)。方法1、按照《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版》中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取78例首發(fā)抑郁癥患者(抑郁癥組),同時招募年齡、性別、文化程度和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)相匹配的健康志愿者86例(對照組)。入組后進(jìn)行一般資料收集、漢密頓焦慮量表(HAMA)、漢密頓抑郁量表(HAMD)評分評定,入組第二天清晨采集血液、糞便樣本,其中抑郁癥組治療6周有效的患者再次收集糞便、血液樣本(共40例),并進(jìn)行HAMD評分評定;使用糞便DNA提取試劑盒提取糞便腸道菌群DNA,應(yīng)用實時熒光定量PCR(QPCR)的方法對提取的DNA中雙岐桿菌屬、乳酸桿菌屬、大腸桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、脆弱類桿菌屬含量進(jìn)行測定,應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測血清中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。2、采用兩獨立樣本t檢驗比較抑郁癥組和對照組腸道菌群、細(xì)胞因子的差異,采用兩配對樣本t檢驗比較抑郁癥組治療前后腸道菌群、細(xì)胞因子的變化,將腸道菌群含量與細(xì)胞因子、臨床特征進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析,抑郁癥組經(jīng)過治療后,將腸道菌群的變化量與HAMD減分率進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。檢驗采用雙側(cè)檢測,檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為P0.05。結(jié)果:1、一般社會人口學(xué)資料及臨床數(shù)據(jù)比較抑郁癥組(N=78)與對照組(N=86)的比較:性別(χ2=1.008,P=0.315)、年齡(t=1.062,P=0.29)、文化程度(t=1.72,P=0.087)、BMI(t=1.733,P=0.085)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義;抑郁癥組HAMD評分(30.73±6.05)、HAMA評分(14.58±6.57)明顯高于對照組(5.57±1.52)、(4.24±1.22),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。2、抑郁癥組與對照組腸道菌群含量(lg copies/g)比較抑郁癥組雙岐桿菌屬(7.46±0.48)、大腸桿菌屬(7.84±0.31)、乳酸桿菌屬(7.97±0.60)、擬桿菌屬(7.32±0.76)含量低于健康對照組(7.67±0.45)、(8.00±0.48)、(8.28±0.68)、(7.60±0.73),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005,P=0.017,P=0.002,P=0.015)。3、抑郁癥組與對照組細(xì)胞因子水平(ng/L)比較抑郁癥組IL-1β(50.11±3.08)、IL-2(41.31±6.67)、IL-6(30.64±5.59)、TNF-α(27.32±1.92)水平高于對照組(45.95±3.74)、(36.49±3.98)、(27.57±5.97)、(23.55±2.28),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.000,P=0.001,P=0.000)。4、抑郁癥組腸道菌群與細(xì)胞因子相關(guān)性抑郁癥組雙岐桿菌屬含量與TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.225,P=0.048;r=-0.273,P=0.016);大腸桿菌屬含量與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.317,P=0.005);乳酸桿菌屬含量與IL-2水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.569,P=0.000)。5、抑郁癥組腸道菌群含量與臨床特征相關(guān)性抑郁癥組乳酸桿菌屬含量與HAMD評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.289,P=0.01);雙岐桿菌屬含量與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.25,P=0.027)。6、抑郁癥組腸道菌群含量(lg copies/g)及HAMD評分治療前后的比較抑郁癥組經(jīng)6周抗抑郁治療有效的患者共40例,雙岐桿菌屬(8.07±0.88)、乳酸桿菌屬含量(8.34±0.58)高于治療前(7.36±0.47)、(7.97±0.63),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.001);治療后HAMD評分(9.6±4.47)低于治療前(30.9±6.27),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。7、抑郁癥組細(xì)胞因子水平治療前后的比較抑郁癥組經(jīng)6周抗抑郁治療有效的患者IL-1β(48.25±4.18)、IL-2(37.58±6.03)、IL-6(29.16±2.54)、TNF-α(25.22±1.55)水平低于治療前(49.83±3.00)、(27.20±2.1)、(30.10±3.91)、(39.89±7.55),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005,P=0.000,P=0.014,P=0.001)。8、抑郁癥組治療后腸道菌群與細(xì)胞因子相關(guān)性抑郁癥組經(jīng)6周抗抑郁治療有效的患者乳酸桿菌屬含量與IL-2、TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.534,p=0.000;r=-0.349,p=0.027)。9、抑郁癥組治療后雙岐桿菌屬、乳酸桿菌屬增加量與HAMD評分減分率的相關(guān)性抑郁癥組經(jīng)6周抗抑郁治療后雙岐桿菌屬增加量與HAMD減分率無相關(guān)性,乳酸桿菌屬增加量與HAMD減分率呈正相關(guān)(r=0.415,P=0.008)。結(jié)論:1、首發(fā)抑郁癥患者存在多種腸道菌群含量下降、多種炎性細(xì)胞因子水平升高,腸道菌群含量與炎性細(xì)胞因子存在著關(guān)聯(lián);雙岐桿菌屬含量越低,TNF-α水平越高,大腸桿菌屬含量越低,IL-6水平越高,乳酸桿菌屬含量越低,IL-2水平越高;乳酸桿菌屬含量越低,患者抑郁癥狀越重。2、抗抑郁治療有效的患者乳酸桿菌屬、雙岐桿菌屬含量升高,IL-2、IL-6、TNF-α、IL-1β水平下降,治療后腸道菌群含量與炎性細(xì)胞因子仍存在著關(guān)聯(lián),治療后乳酸桿菌屬含量越高,IL-2、TNF-α水平越低;乳酸桿菌屬增加量越多,患者HAMD評分下降越明顯。
【圖文】：

大腦和腸道是相互影響、相互作用的，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)顯示大腦和腸道通過神經(jīng)系統(tǒng)、激素和免疫通路進(jìn)行雙向交流，觸發(fā)微生物-腸-腦軸雙向應(yīng)答機(jī)制（如圖1）[48]。在腦-腸軸中腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）起著重要的作用，腸道神經(jīng)系統(tǒng)是神經(jīng)系統(tǒng)的主要分支之一，由一個網(wǎng)狀的神經(jīng)元系統(tǒng)組成，由于它的重要作用，它還被稱為“第二大腦”；它能自主調(diào)控，通過副交感神經(jīng)（比如迷走神經(jīng)）和交感神經(jīng)（比如椎前神經(jīng)）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)生相互作用，充當(dāng)了腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中間通路[49,50]。腸道神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元在機(jī)械或化學(xué)信號的刺激下，通過腸道平滑肌來控制腸內(nèi)容物的蠕動或攪動，同時腸道神經(jīng)系統(tǒng)還吸收利用腸道內(nèi)30多種神經(jīng)遞質(zhì)，并受其調(diào)控，將腸道信號傳遞至大腦，這些神經(jīng)遞質(zhì)大部分與大腦的神經(jīng)遞質(zhì)相同，比如乙酰膽堿、多巴胺和五羥色胺等

腦-腸軸功能的異常導(dǎo)致了一些病理生理現(xiàn)象的出現(xiàn)，而腸道菌群異常就是導(dǎo)致腦-腸軸功能異常的一種常見原因（如圖2）[50,53]。腸道菌群與宿主的交流功能出現(xiàn)障礙時會導(dǎo)致一些疾病的出現(xiàn)，比如炎癥性腸病、腸道惡性腫瘤、膽結(jié)石等疾病[50]。近些年隨著對腸道菌群研究的深入，在腦-腸軸對精神健康的影響中，腸道菌群扮演著重要的角色，腸道菌群通過腦-腸軸影響著大腦的功能，，腸道菌群的改變與一些患者出現(xiàn)自閉癥、抑郁、焦慮等精神行為障礙有關(guān)[54]。應(yīng)用無菌動物模型研究腸道菌群的生理功能發(fā)現(xiàn)，沒有給予定植腸道菌群的小鼠成年后，當(dāng)面對輕微的應(yīng)激壓力時，會出現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺素的超量釋放，當(dāng)給予定植正常人類的腸道菌群后，成年大鼠對應(yīng)激壓力的反應(yīng)恢復(fù)正常
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R749.4

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10 戴

本文編號：2698162