【摘要】：目的:1、探討PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮對(duì)AD動(dòng)物模型的行為學(xué)影響以及其對(duì)長時(shí)程增強(qiáng)(long term potentiation,LTP)的作用。為闡明AD的發(fā)病機(jī)制提供新思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù),進(jìn)一步為新藥開發(fā)及治療提供理論依據(jù)。 方法:1、行為學(xué)部分:選用體重270-300g的健康Wistar大鼠,雌雄不拘。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為正常對(duì)照組、假手術(shù)組、AD模型組、藥物治療組,每組8只。單側(cè)海馬注射藥物的方法進(jìn)行造模以及藥物治療,行為學(xué)測(cè)試采用水迷宮方法,分為兩部分:定向航行實(shí)驗(yàn),測(cè)試指標(biāo)采用逃避潛伏期、游泳平均速度;空間探索實(shí)驗(yàn),各象限停留時(shí)間、平臺(tái)穿越次數(shù)。2、電生理部分:選用3-4周的wistar雄性大鼠新鮮海馬腦片,以人工腦脊液(Artificial cerebrospinal fluid, ACSF)灌流液中加入藥物的方法,在海馬DG區(qū)上,采用細(xì)胞外電生理方法記錄其場興奮性突觸后電位(field excitatory postsynaptic potential, fEPSP)和LTP。以EPSP的峰值的改變作為指標(biāo),計(jì)算LTP的幅度。以基礎(chǔ)水平的相對(duì)百分?jǐn)?shù)形式表示,用pClamp軟件分析EPSP。實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(means±S.E.M.)表示。計(jì)量資料用雙因素方差分析(ANOVA)和雙尾t檢驗(yàn)來分析。 結(jié)果:1、PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮能夠改善Aβ寡聚體所致的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷,并且此作用是劑量依賴的2、羅格列酮翻轉(zhuǎn)Aβ對(duì)LTP的抑制作用,其作用是時(shí)間和濃度依賴的,并且有急性作用和慢性作用的區(qū)別。3、羅格列酮能夠翻轉(zhuǎn)炎性細(xì)胞因子IL-1β、IFNγ誘導(dǎo)的LTP抑制。4、通過對(duì)PPARγ特異性拮抗劑GW9662的應(yīng)用,顯示GW9662不能阻斷其對(duì)Aβ和炎性細(xì)胞因子IL-1β、IFNγ所誘導(dǎo)的LTP的抑制。結(jié)論:PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮能夠改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,具有積極的治療作用。作為高效的PPARγ激動(dòng)劑其對(duì)Aβ和炎性細(xì)胞因子IL-1β、IFNγ介導(dǎo)LTP損傷的改善作用是通過依賴PPARγ和非依賴PPARγ兩種作用機(jī)制的。提示PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮可能是一種多靶點(diǎn)的藥物,對(duì)于治療AD具有潛在價(jià)值。
【圖文】：

18圖2.7 第六天空間探索實(shí)驗(yàn)中，各組大鼠在四個(gè)象限的停留時(shí)間。oligomer Aβ42注射組和RSG0.5μM 注射組在目標(biāo)象限停留時(shí)間少于其它各組 (P<0.05)。The performance of rat during probetrial conducted on day 6. The rat with oligomer Aβ42injection and The rat with RSG0.5μM injection spentless time in the target quadrant than in the other 3 quadrants(P<0.05).

- 19 -圖2.8 第六天空間探索實(shí)驗(yàn)中，各組大鼠在一分鐘內(nèi)的穿越平臺(tái)次數(shù)。oligomer Aβ42注射組和RSG0.5μM 注射組穿越平臺(tái)次數(shù)明顯少于其它各組(P<0.05)。The performance of rat during probe trialconducted on day 6. The number of platform-site crossovers in 60s of the rat with oligomer Aβ42injection andThe rat with RSG0.5μM injection is less than the other 4 groups(P<0.05).2.2 羅格列酮改善 Aβ42誘導(dǎo)的LTP 抑制HFS 之前 1 小時(shí)給予 1μM 羅格列酮并未翻轉(zhuǎn) Aβ 誘導(dǎo)的 LTP 抑制(p>0.05,n=5) , HFS 后 1 小時(shí) LTP 測(cè)得值(105.37± 4.15)%。HFS 之前 5 小時(shí)給予 1μM羅格列酮部分翻轉(zhuǎn)了 Aβ 誘導(dǎo)的 LTP 抑制(p<0.05, n=5) , HFS 后 1 小時(shí) LTP 測(cè)得值為(126.37±6.83)% (圖 2.10)。 HFS 之前 1 小時(shí)給予 5μM 羅格列酮和 HFS之前 5 小時(shí)給予 2μM 羅格列酮均完全翻轉(zhuǎn)了 Aβ 誘導(dǎo)的 LTP 抑制，二者對(duì)Aβ 誘導(dǎo)的 LTP 抑制的翻轉(zhuǎn)作用無顯著性差異(p>0.05, n=5)，，HFS 后一小時(shí)LTP 測(cè)得值分別為(139.67±9.04)%和(151.54±10.61)% (圖 2.11)。 大鼠腦室內(nèi)注射 15μg 羅格列酮，24 小時(shí)后取腦片記錄 LTP，觀察其慢性作用， HFS
【學(xué)位授予單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2690948