發(fā)布時(shí)間：2020-05-17 03:55

【摘要】： 抑郁癥已經(jīng)被確認(rèn)為是基因-環(huán)境相互作用的結(jié)果，但導(dǎo)致抑郁癥的具體的基因和環(huán)境因素至今仍未徹底明確。數(shù)十年的研究已顯示出經(jīng)典的單胺類遞質(zhì)假說的局限性，單胺類遞質(zhì)以外的病理生理學(xué)機(jī)制成為抑郁癥研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。其中應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)病中的作用最受關(guān)注。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin releasing factor，CRF)是該系統(tǒng)兩個(gè)關(guān)鍵基礎(chǔ)物質(zhì)。我們將在慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)誘導(dǎo)的大鼠經(jīng)典抑郁癥模型中研究這兩個(gè)應(yīng)激激素在抑郁癥發(fā)病中的作用。 一、CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁癥模型的可靠性研究 結(jié)合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)特征，我們觀察了動(dòng)物體重、腎上腺重量、抑郁癥相關(guān)行為(糖水偏好試驗(yàn)和曠場試驗(yàn))、下丘腦室旁核CRF陽性神經(jīng)元數(shù)目、DST等指標(biāo)。結(jié)果顯示，模型動(dòng)物體重明顯降低；糖水偏好試驗(yàn)顯示糖水?dāng)z入比例顯著下降，這模擬了抑郁癥的核心癥狀——快感喪失；曠場試驗(yàn)中大鼠水平移動(dòng)格數(shù)、直立次數(shù)、理毛數(shù)明顯減少，這分別體現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)能力及社會(huì)交往能力下降、探索行為能力降低等。以上指標(biāo)符合抑郁動(dòng)物模型的標(biāo)準(zhǔn)；腎上腺重量增加和下丘腦室旁核CRF陽性神經(jīng)元數(shù)目增加提示HPA活性升高；DST顯示，預(yù)給地塞米松(dexamethasone，DEX)不能減少CUMS處理的大鼠下丘腦室旁核CRF陽性神經(jīng)元數(shù)目，與之對應(yīng)的是，預(yù)給DEX能夠顯著減少急性應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠下丘腦室旁核神經(jīng)元的增加，這提示DST的失抑制。簡而言之，CUMS誘導(dǎo)的大鼠模型有典型的抑郁癥樣行為和表現(xiàn)、HPA軸活性升高、DST的失抑制，符合抑郁癥模型的行為學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和主要神經(jīng)生物學(xué)特征，是抑郁癥穩(wěn)定可靠的模型，也是研究應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素升高所帶來的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)的良好模型。 二、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑Mifepristone對CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁癥模型海馬SynapsinⅠ區(qū)域性變化的修復(fù)作用 臨床研究顯示糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)拮抗劑mifepristone能夠快速改善抑郁癥，僅一周即可起效。對mifepristone快速抗抑郁癥的分子機(jī)制的研究將有助于了解糖皮質(zhì)激素在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用，增進(jìn)對抑郁癥生物學(xué)病因的了解。 海馬與抑郁癥相關(guān)并且是糖皮質(zhì)激素作用的靶點(diǎn)。應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬CA3區(qū)興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAAs)的釋放增加參與了應(yīng)激后海馬的損傷。而糖皮質(zhì)激素在導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的過程中，起著允許協(xié)同EAAs的作用。并且糖皮質(zhì)激素能夠上調(diào)海馬synapsinⅠ的表達(dá)水平，已知synapsinⅠ在遞質(zhì)，包括EAAs的釋放中起著關(guān)鍵的作用。因此我們假設(shè)重性抑郁癥與慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的synapsinⅠ表達(dá)變化有關(guān)，而mifepristone作為糖皮質(zhì)激素的拮抗劑能夠阻止這種變化。當(dāng)前的研究中，我們觀察了CUMS抑郁癥模型大鼠海馬synapsinⅠ的表達(dá)情況，同時(shí)還觀察了抑郁癥相關(guān)行為。結(jié)果顯示，經(jīng)過21天的CUMS，海馬synapsinⅠ的表達(dá)出現(xiàn)了區(qū)域性變化，即在DG／CA3區(qū)增加，而在CA1區(qū)減少。相關(guān)分析提示海馬CA1區(qū)synapsinⅠ表達(dá)的減少與DG／CA3區(qū)synapsinⅠ增加顯著相關(guān)。同時(shí)，這種區(qū)域性synapsinⅠ表達(dá)的變化與抑郁癥樣行為密切相關(guān)。一周的mifepristone的治療能夠快速恢復(fù)CUMS誘導(dǎo)的synapsinⅠ表達(dá)的區(qū)域性改變和抑郁癥樣行為。這些結(jié)果提示：慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的synapsinⅠ表達(dá)在海馬的區(qū)域性變化可能參與了重性抑郁癥的發(fā)病；糖皮質(zhì)激素在抑郁癥發(fā)病中的作用可能與其參與慢性應(yīng)激后海馬區(qū)域依賴性突觸可塑性變化有關(guān)。 三、CRF陽性神經(jīng)元在CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥模型大鼠新皮層中增加 CRF在hypothalamus-pituitary-adrenal(HPA)軸中的作用研究已較為透徹，實(shí)際上CRF同時(shí)也作為遞質(zhì)／調(diào)質(zhì)發(fā)揮著獨(dú)立于HPA軸的協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、免疫以及對應(yīng)激的自主神經(jīng)系統(tǒng)和行為反應(yīng)等作用，CRF神經(jīng)元在大腦皮層也有廣泛散在分布，但至今尚未有大腦皮層CRF神經(jīng)元對慢性應(yīng)激的反應(yīng)和在抑郁癥中作用的相關(guān)研究。我們的研究顯示，皮層中有兩種類型的CRF陽性神經(jīng)元，其中CRF陽性Ⅰ型細(xì)胞主要分布在皮層的Ⅱ-Ⅲ層，形態(tài)學(xué)特征顯示這些細(xì)胞為抑制性中間神經(jīng)元，且為真正的CRF神經(jīng)元(合成和分泌CRF)。形態(tài)學(xué)結(jié)果還提示Ⅰ型細(xì)胞可能是一種特殊類型的細(xì)胞——觸液神經(jīng)元，能感受腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中信息和分泌CRF入CSF。CRF陽性Ⅱ型細(xì)胞主要分布在皮層第Ⅴ層，形態(tài)學(xué)特征顯示這類細(xì)胞更像是接收來自其它神經(jīng)元的CRF纖維投射而非自身分泌CRF，證據(jù)顯示Ⅱ-Ⅲ層CRF神經(jīng)元纖維可進(jìn)入第Ⅴ層，，考慮到皮層的CRF神經(jīng)元形態(tài)上為抑制性中間神經(jīng)元，這些結(jié)果提示Ⅱ-Ⅲ層CRF神經(jīng)元能夠抑制第Ⅴ層神經(jīng)元的活動(dòng)。CUMS后，新皮層而不是舊皮層這兩類CRF陽性細(xì)胞數(shù)目均明顯增加，伴隨著抑郁癥樣行為，抗抑郁藥處理后，CRF陽性神經(jīng)元數(shù)目顯著減少，伴隨著抑郁癥樣行為的改善，這提示皮層的CRF神經(jīng)元可能與抑郁癥樣行為有關(guān)，結(jié)果還提示抑郁患者常見的CSF-CRF水平增高可能與大腦皮層原位的CRF神經(jīng)元數(shù)目增加有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R749.4

【共引文獻(xiàn)】

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7 武麗,張麗萍;中醫(yī)藥對抑郁動(dòng)物模型影響的研究現(xiàn)狀[J];廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2004年02期

8 宋煒熙,胡隨瑜,黃川原,陳昌華,王哲;白松片對應(yīng)激大鼠行為及大腦皮質(zhì)NE,DA的影響[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2005年05期

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10 肖蓉,張小遠(yuǎn);醫(yī)學(xué)心理學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型及應(yīng)用概述[J];健康心理學(xué)雜志;2003年04期

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本文編號：2667888