【摘要】： 精神分裂癥是以基本個性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的嚴(yán)重的精神疾病,在人群中的發(fā)病率約為1%。流行病學(xué)研究表明,精神分裂癥是由遺傳和環(huán)境因素的共同作用而發(fā)生的一種復(fù)雜疾病,其中遺傳因素發(fā)揮主要作用。然而精神分裂癥的遺傳模式相當(dāng)復(fù)雜,不同于孟德爾遺傳規(guī)律,可能涉及多個中效和微效基因,未知的環(huán)境因素可能也有一定的影響,再加上該疾病診斷上的不確定,缺少生物學(xué)標(biāo)記,這些都使得精神分裂癥的遺傳學(xué)研究變得更加困難。 連鎖分析和連鎖不平衡分析是近二十年尋找復(fù)雜疾病致病基因的主要研究方法,NRG1, G72, DTNBP1等精神分裂癥候選基因就是結(jié)合連鎖分析和連鎖不平衡分析方法確定的。因此,類似的方法可能是尋找其它精神分裂癥易感基因的有效途徑。當(dāng)然,要最終確認(rèn)這些候選基因是易感基因,還必須針對更多不同的人群進(jìn)行重復(fù)研究。 本文對精神分裂癥易感基因Epsin 4中的6個多態(tài)性位點在中國漢族核心家系中進(jìn)行連鎖不平衡分析。盡管傳遞不平衡檢驗沒有發(fā)現(xiàn)任何一個遺傳標(biāo)記與疾病顯著相關(guān)(P=0.05),然而發(fā)現(xiàn)由這些位點組成的單倍型和精神分裂癥顯著相關(guān)(global P=0.002)。這表明了在Epsin 4基因的5’區(qū)域可能存在著能影響患病風(fēng)險的功能位點,從而進(jìn)一步證實了Epsin 4是精神分裂癥的相關(guān)基因。 研究發(fā)現(xiàn),PIK3C3基因核心啟動子區(qū)域的兩個多態(tài)性位點可能是精神分裂癥潛在的功能變異。我們在中國漢族散發(fā)人群中對這兩個位點進(jìn)行病例-對照分析(包括556個散發(fā)精神分裂癥患者樣本和563個不相關(guān)的正常人樣本)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩個位點在病人和正常人中等位基因的頻率有顯著性差異。其次,熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測發(fā)現(xiàn)這兩個位點組成的單倍型對基因轉(zhuǎn)錄活性有顯著性影響(P=0.002),Hap T/C下游基因轉(zhuǎn)錄活性比Hap C/-高出20%。分析表明,PIK3C3可能是中國漢族人群精神分裂癥的易感基因。 中國漢族人群的病例-對照分析和核心家系的研究均支持IL-10基因啟動子區(qū)域的三個多態(tài)性位點和精神分裂癥關(guān)聯(lián),為此我們開展功能研究來檢測這些位點是否是精神分裂癥的功能變異。首先使用凝膠遷移檢測和疾病關(guān)聯(lián)的SNP是否會影響某些轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合;其次,采用熒光素酶報告基因的方法檢測這三個SNPs組成的單倍型對基因轉(zhuǎn)錄活性的影響。然而以上兩個實驗都沒有得到陽性結(jié)果。因此,我們認(rèn)為這些SNPs是和潛在的功能位點處于連鎖不平衡狀態(tài)。 本論文在連鎖不平衡分析的基礎(chǔ)上,結(jié)合功能研究對Epsin 4、PIK3C3和IL10三個精神分裂癥相關(guān)基因進(jìn)行研究,為精神分裂癥分子遺傳學(xué)研究提供了新的證據(jù)。
【圖文】：

1.3.1 遺傳因素：大量的研究分析表明遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病中扮演著重要角色。年，Gottesman 總結(jié)了 1921 年至 1987 年在西歐和北美地區(qū)的家系、雙生子研提出了親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近與精神分裂癥患病風(fēng)險之間的關(guān)系[5]。親屬中的患病顯高于一般居民，，與病人的血緣關(guān)系越近，則患病率越高。人群中精神分裂發(fā)病率在 1%左右，而在精神分裂癥患者的后代中則可以高達(dá) 13%。同卵雙（monozygotic twins, MZ twins）患精神分裂癥的同病率（48%）約為異生子（dizygotic twins, DZ twins）同病率（17%）的 3 倍。然而，精神分患病風(fēng)險隨親緣關(guān)系變遠(yuǎn)而快速下降，這個并不能簡單的由一個基因或是幾因共同作用的結(jié)果來解釋。說明對于精神分裂癥，遺傳因素并非完全決定疾態(tài)，環(huán)境因素也有可能影響疾病的發(fā)生，見圖 1。

那么增加 NMDA 受體活性的藥物可以用來治療精神分裂神分裂癥患者大腦中的谷氨酸釋放減少，腦脊液中濃度也下降。研馬，丘腦神經(jīng)元和前額葉皮層背后側(cè)的谷氨酸受體亞基的結(jié)合能力及分裂癥病人中都有所降低[18, 19]。與此同時，谷氨酸的另一種botropic 受體在精神分裂癥患者前額葉皮層和顳葉密度增大。這些谷氨酸神經(jīng)系統(tǒng)的缺陷假說越來越被重視，該假說認(rèn)為谷氨酸功能紊了精神分裂癥的各種表型。雖然目前精神分裂癥有不同的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)假說，除了上面提到的幾說之外，還有氨基丁酸假說，神經(jīng)肽假說等等。這些系統(tǒng)之間存在許的突觸聯(lián)系[20]。影像學(xué)研究也提示多巴胺和 5－羥色氨系統(tǒng)對精神生理機(jī)制和精神藥理機(jī)制存在相互影響，見圖 2[21, 22]。所以，在研究病理過程時要同時考慮多種系統(tǒng)相互作用相互影響的情況。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R749.3

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 王霞;家兔IL-10基因多態(tài)性對基因表達(dá)量和腸炎易感性的影響[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

本文編號：2656555