【摘要】：多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂是包括精神分裂癥在內(nèi)的許多精神疾病最顯著的病理生理特征。精神分裂癥的遺傳易感性導(dǎo)致多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常進(jìn)而產(chǎn)生臨床癥狀的機(jī)理是精神分裂癥病因病理學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的問題。 本研究采用遺傳學(xué)手段從精神分裂癥易感基因dystrobrevin binding protein1（DTNBP1）的果蠅同源基因（Ddysb）的突變體dysb1入手，對由該基因突變導(dǎo)致的兩大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常及與相關(guān)行為表型的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行了解析。研究發(fā)現(xiàn)，dysb1突變體中Ddysb表達(dá)量的下降在神經(jīng)遞質(zhì)層次上導(dǎo)致了谷氨酸突觸傳遞的減弱和腦中多巴胺含量的上調(diào)，并且在行為層次上造成了學(xué)習(xí)記憶能力的缺陷、活動性的增強(qiáng)和交配取向的異常。雖然Ddysb蛋白在果蠅成體大腦中分布廣泛，但只有其在神經(jīng)元中的功能與突變體果蠅表現(xiàn)的谷氨酸突觸傳遞降低及學(xué)習(xí)記憶能力缺陷有關(guān)。而Ddysb在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的功能則在果蠅個體發(fā)育、腦中多巴胺含量、活動性和交配取向中扮演重要角色。這些證據(jù)說明Ddysb在神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的功能是相互獨(dú)立的。進(jìn)一步的藥理學(xué)證據(jù)和遺傳學(xué)解析發(fā)現(xiàn)Ddysb對果蠅學(xué)習(xí)記憶的影響是由其調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)元的突觸傳遞介導(dǎo)的，而Ddysb對果蠅活動性和交配取向的調(diào)控則是通過其在膠質(zhì)細(xì)胞中對多巴胺含量的調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。在對Ddysb在膠質(zhì)細(xì)胞中調(diào)控多巴胺系統(tǒng)的分子機(jī)理的探索中，我們發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)的一種N-β-alanyl-單胺合成酶（Ebony）的mRNA和蛋白質(zhì)水平在dysb1突變體中都有顯著降低。Ddysb和Ebony在表達(dá)量上的正相關(guān)性也在后續(xù)的試驗中得以證實。因此，Ddysb可能在膠質(zhì)細(xì)胞中通過Ebony參與對多巴胺系統(tǒng)的調(diào)控。 另外，雖然對個體發(fā)育有重要作用，瞬時誘導(dǎo)Ddysb轉(zhuǎn)基因的表達(dá)可以挽救dysb1突變體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和行為的異常，說明Ddysb對神經(jīng)遞質(zhì)和行為的調(diào)控是生理性的。而人類DTNBP1的轉(zhuǎn)基因可以成功挽救果蠅dysb1突變體的各種表型，說明DTNBP1基因在人類和果蠅中具有功能上的保守性。最后，Ddysb與另一精神分裂癥易感基因DISC1在突觸傳遞和逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)上的相互作用為理解與Ddysb相互作用的基因網(wǎng)絡(luò)提供了初步的線索。
【圖文】：

病學(xué)家 Emil Kraepelin（左，1856-1926）和瑞士精Bleuler（右，1857-1939）（http://wikipedia.org）特征的臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣，，在不同患者、類型及患體上可以分為陽性（positive）癥狀、陰性（nega感和運(yùn)動（mood and motor）幾大類癥狀(Tando陰性癥狀和認(rèn)知缺陷最為普遍。括妄想（delusions）和幻覺（hallucinations）及其09)。精神分裂癥的妄想具有內(nèi)容荒謬、泛化的特妄想是最常見的妄想癥狀，被控制妄想、思維插也被認(rèn)為與精神分裂相關(guān)，(Mellor, 1970)。妄想的化生活相關(guān)�；糜X可發(fā)生于聽覺、視覺、嗅覺、。幻聽的內(nèi)容多為與患者的交談，或?qū)颊叩耐砀淖兛赡茉诤芫弥熬鸵呀?jīng)開始產(chǎn)生，但是

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【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R749.3

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 王成友;物理線段等分和心理數(shù)字線段等分的分離—精神分裂癥患者研究證據(jù)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號：2652765