【摘要】：背景孕期感染被認為是精神分裂癥發(fā)病的高危因素。孕期暴露于一種病毒類似物聚肌苷酸胞苷酸(Polyinosine-polycytidylic acid,Poly I:C)將導(dǎo)致子代成年大鼠學(xué)習(xí)能力受損,認知障礙等一系列精神病樣行為,以及中樞谷氨酸能興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的異常。目的采用Poly I:C制備孕早期感染模型,對其子代不同時間段行為表現(xiàn)和分子表達進行分析,探究母體免疫激活(Maternal immune activation,MIA)引起子代行為及NMDA受體在不同發(fā)育階段的變化特點,并分析兩者之間的關(guān)系。方法對孕9天無特定病原體(Specific pathogen Free,SPF)的SD大鼠進行免疫激活,仔鼠離乳后分別在青春期和成年期檢測子代自發(fā)活動、焦慮情緒、學(xué)習(xí)記憶及感覺門控等行為及認知活動,采用逆轉(zhuǎn)錄熒光定量PCR、免疫印跡、免疫組織熒光等技術(shù)方法檢測海馬、額葉N-methyl-D-aspartic acid(NMDA)受體和PSD95的基因蛋白表達水平。結(jié)果1.模型組(Poly I:C注射組)孕鼠血漿中IL-6(P=0.0147)、IL-1β(P=0.0004)和TNF-α(P=0.0002)表達水平均高于對照組。2.行為測試結(jié)果顯示:曠場實驗中青春期模型組仔鼠活動的總距離大于對照組(P=0.0001),成年期模型組仔鼠在中心區(qū)域活動的距離相比對照組減少(P=0.026);高架十字迷宮測試中成年期模型組仔鼠進入開放臂的次數(shù)減少(P=0.005),青春期模型組仔鼠進入開放臂的次數(shù)增加(P=0.004);Y迷宮實驗中成年期模型組仔鼠進入新異臂的時間(P=0.001)及次數(shù)均減少(P=0.0001);巴恩斯迷宮實驗中,成年期模型組仔鼠在第一天(P=0.001)和第二天(P=0.01)找到安全洞的時間增加;前脈沖抑制(Prepulse inhibition,PPI)實驗中,成年期模型組仔鼠在75dB(P=0.006)、80dB(P=0.015)、85dB(P=0.006)的抑制率均降低。3.PCR結(jié)果顯示:孕期感染子代離乳期模型大鼠海馬NMDAR1(P=0.037)、NMDAR2A(P=0.003)、NMDAR2B(P=0.016)及前額葉NMDAR2A(P=0.002)、NMDAR2B(P=0.0001)基因表達水平下調(diào);青春期模型大鼠前額葉NMDAR2A基因水平上調(diào)(P=0.049);成年期模型大鼠海馬NMDAR2A(P=0.007)及前額葉NMDAR2B(P=0.005)、PSD95(P=0.019)的基因表達水平均上調(diào)。4.免疫印跡結(jié)果顯示:離乳期模型大鼠海馬NMDAR1(P=0.01)、NMDAR2A(P=0.0001)、NMDAR2B(P=0.0001)及前額葉NMDAR2A(P=0.005)、NMDAR2B(P=0.0001)的蛋白水平降低;青春期模型大鼠前額葉NMDAR2A的蛋白水平增加(P=0.003);成年期模型大鼠海馬NMDAR2A(P=0.044)及前額葉NMDAR1(P=0.016)、NMDAR2A(P=0.018)、NMDAR2B(P=0.003)、PSD95(P=0.0001)的蛋白水平均增加。5.免疫組織熒光結(jié)果顯示:離乳期模型大鼠海馬CA1區(qū)NMDAR1熒光數(shù)量及強度明顯降低(P=0.0001);成年期模型大鼠額葉NMDAR1熒光數(shù)量及強度明顯升高(P=0.0001)。6.成年期模型大鼠前額皮質(zhì)NMDAR2B的蛋白表達水平和高架十字迷宮測試中進入開放臂的次數(shù)呈負相關(guān)(P=0.027);前額NMDAR2A和Y迷宮測試中進入新異臂的時間呈負相關(guān)(P=0.04)。結(jié)論MIA子代在發(fā)育過程中表現(xiàn)出進行性精神分裂癥樣行為,在不同腦區(qū)NMDA受體的表達和分布明顯異常,并且這些現(xiàn)象在行為障礙之前出現(xiàn)。提示青春期或早期發(fā)育階段可能是更重要的預(yù)防和治療精神分裂癥的關(guān)鍵時期。
【圖文】：

雌鼠 45 只，，正式實驗采用子表達水平結(jié)果oly I:C 注射后 3h 孕鼠血漿中炎癥因子的 IL-6（P=0.0147）、IL-1β（P=0.0004）和明顯升高，證明 PolyI:C 注射后成功誘導(dǎo)癥反應(yīng)的發(fā)生。鼠血漿 IL-6、IL-1β、TNF-α 的表達水平（ IL-6 IL-1β 27.140±4.894 35.480±3.233 59.650±6.218 125.410±3.572 4.109 18.670 0.0147 0.0004 x ±

24圖2.1 仔鼠不同時期曠場實驗結(jié)果注：圖 2.1 分別為子代青春期和成年期大鼠在曠場實驗中 30min 運動的總距離和中心區(qū)域運動的距離。數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準差（ x ±s）表示。A 青春期模型大鼠運動總距離顯著高于對照組（*P<0.05 對照組 n=12，模型組 n=12），成年期模型組大鼠與對照組大鼠之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05 對照組 n=12，模型組 n=12）；B 成年期模型組大鼠在在中心區(qū)域活動的距離小于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（*P<0.05 對照組 n=12，模型組 n=12）。2.3.2 高架十字迷宮測試高架十字迷宮利用大鼠天生對新鮮事物充滿好奇，喜歡探索，以及對高處開放臂的恐懼心理，通過檢測實驗動物在開放臂及閉合臂的穿梭次數(shù)及探索停留時間來表征該實驗動物的焦慮程度
【學(xué)位授予單位】：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R749.3

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本文編號：2644697