【摘要】：[背景]內(nèi)嗅皮層(EC)在海馬與新皮層中起到十分重要的連接作用,在老年癡呆(AD)早期,EC到海馬的投射是最早受到攻擊的環(huán)路,并與記憶損傷密切相關(guān)。[目的]內(nèi)嗅皮層第二層的興奮性錐體神經(jīng)元(ECIIPN)與海馬CA1小清蛋白抑制性神經(jīng)元(CA1PV)形成興奮性突觸,并在AD早期選擇性退化,但AD中ECⅡPN-CA1PV突觸退化的分子機(jī)制仍不清楚。[方法]運(yùn)用Western blot方法特異性檢測(cè)AD小鼠中ECⅡPN中死亡相關(guān)蛋白激酶1(DAPK1)的激酶活性;運(yùn)用小鼠雜交和病毒注射的方法,構(gòu)建在ECⅡPN中特異性抑制DAPK1活性的AD小鼠;運(yùn)用膜片鉗、光遺傳和在體電生理等技術(shù),檢測(cè)ECⅡPN中選擇性抑制DAPK1活性是否能夠挽回ECⅡPN的突觸丟失;運(yùn)用水迷宮等行為學(xué)檢測(cè)選擇性失活DAPK1是否能夠挽回AD小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。[結(jié)果]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示DAPK1在AD小鼠的ECⅡPN中被選擇性激活。選擇性失活DAPK1可以對(duì)AD小鼠ECⅡPN-CA1PV的突觸丟失起到保護(hù)作用,挽回AD小鼠海馬CA1區(qū)興奮性/抑制性平衡,并提高AD小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶。[結(jié)論]本文研究結(jié)果表明,ECⅡPN中DAPK1的激活在AD記憶丟失中起到重要的作用,并且DAPK1由此成為治療AD的—個(gè)可能性靶標(biāo)。[背景]包括精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥和焦慮癥在內(nèi)的很多精神疾病的核心癥狀之—是社交行為受損。內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)、基底外側(cè)杏仁核(BLA)以及腹側(cè)海馬(vHPC)被廣泛認(rèn)為在社交行為中行使重要功能。[目的]mPFC、BLA與vHPC之間有豐富的投射連接,在社交行為中,這三個(gè)腦區(qū)之間是否通過(guò)環(huán)路相互作用,又受到何種機(jī)制調(diào)控,這些問(wèn)題仍不清楚。[方法]本文運(yùn)用在體電生理手段,記錄并分析野生型小鼠在社交互動(dòng)以及社交識(shí)別中mPFC、BLA和vHPC的腦區(qū)活躍性以及腦區(qū)之間的同步化。由于ErbB4是抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病的易感基因,之后我們運(yùn)用T796G小鼠,在社交行為中抑制ErbB4活性,檢測(cè)小鼠社交行為能力、社交行為中三個(gè)腦區(qū)的活躍性以及同步化是否受損。[結(jié)果]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在社交互動(dòng)中mPFC、BLA和vHPC的腦區(qū)活躍性下降,并且腦區(qū)間的同步化下降;在社交識(shí)別中三個(gè)腦區(qū)的活躍性亦下降,僅vHPC-mPFC腦區(qū)之間的同步化下降,而B(niǎo)LA與mPFC、vHPC之間的同步化均沒(méi)有顯著變化。抑制ErbB4導(dǎo)致小鼠的社交互動(dòng)與社交識(shí)別功能受損。在體電生理水平的檢測(cè)結(jié)果表明,抑制ErbB4擾亂社交互動(dòng)中vHPC-mPFC以及BLA-vHPC之間的同步化水平,而對(duì)mPFC-BLA之間的同步化沒(méi)有影響;在社交識(shí)別中,抑制ErbB4導(dǎo)致vHPC-mPFC之間的同步化被擾亂,而對(duì)不參與社交識(shí)別的mPFC-BLA和vHPC-BLA環(huán)路沒(méi)有顯著性影響。[結(jié)論]mPFC-BLA-vHPC環(huán)路參與社交行為,并且受到NRGl/ErbB4信號(hào)通路的調(diào)控。受損的ErbB4活性以及由此改變的mPFC-BLA-vHPC環(huán)路同步化可能是精神分裂癥等精神疾病中社交行為異常的病理生理學(xué)機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2633034