【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著世界及我國人口日趨老齡化,AD困擾著我國數(shù)百萬家庭,因此針對AD的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究具有重要的意義。近年來,隨著高通量基因芯片及基因組測序技術(shù)的發(fā)展,對AD遺傳影響因素的研究日益深入,然而72%的AD遺傳因素仍然未知,目前尚無有效的藥物治療AD,因此,深入探尋疾病相關(guān)的遺傳因素和可控環(huán)境因素,可為AD風(fēng)險評估和早期診斷提供理論依據(jù)。本文基于生物信息學(xué)方法,分析了基因組、轉(zhuǎn)錄組、影像學(xué)、病理學(xué)、社會環(huán)境、生理環(huán)境等多組學(xué)數(shù)據(jù)。在遺傳因素研究方面,深入研究了AD相關(guān)的遺傳變異顯著富集的生物學(xué)通路、不同人群間的遺傳異質(zhì)性、調(diào)控的靶基因及其對病理特征的影響。在環(huán)境因素研究方面,深入研究了AD相關(guān)的社會和生理環(huán)境因素。針對72%的AD遺傳因素未知這一研究現(xiàn)狀,本文提出樣本量增大有助于發(fā)現(xiàn)AD潛在遺傳因素的觀點。為驗證這一觀點,本文基于大樣本量的GWAS數(shù)據(jù)和599個非獨立的AD遺傳變異(P5.00E-08)為研究對象,識別了AD相關(guān)的生物學(xué)通路,進一步發(fā)現(xiàn)了免疫、脂類代謝生物學(xué)通路與AD的相關(guān)性、5個細菌及病毒感染相關(guān)的生物學(xué)通路與AD的相關(guān)性,其中包含Herpes simplex infection(單純皰疹病毒,hsa05168)、Tuberculosis(肺結(jié)核,hsa05152)、Epstein-Barr virus infection(Epstein-Barr病毒,hsa05169)、Staphylococcus aureus infection(金黃色葡萄球菌,hsa05150)、Influenza A(A型流感病毒,hsa05164)。以上研究發(fā)現(xiàn)為深入理解AD發(fā)病機制提供了新的思路。針對全基因組關(guān)聯(lián)分析識別的AD遺傳變異全部位于基因組的非編碼區(qū)且其功能未知現(xiàn)狀,本文提出一種假設(shè),即位于基因組非編碼區(qū)的AD遺傳變異通過調(diào)控靶基因的表達來行使其生物功能、影響AD病理特征。為驗證這一假設(shè),本文從599個非獨立的AD遺傳變異中選取22個獨立的AD遺傳變異,首先對22個AD遺傳變異進行表觀遺傳學(xué)功能預(yù)測分析,發(fā)現(xiàn)AD遺傳變異在外周血中激活。在此基礎(chǔ)上,基于全基因組關(guān)聯(lián)分析的22個AD遺傳變異中,11個AD遺傳變異(rs35349669、rs6733839、rs10948363、rs11771145、rs2718058、rs28834970、rs2373115、rs983392、rs10498633、rs6656401、rs190982)在外周血中顯著調(diào)控靶基因表達、5個遺傳變異(rs6656401、rs1476679、rs9331896、rs10838725、rs7274581)在認知正常個體腦組織中顯著調(diào)控靶基因表達、2個遺傳變異(rs6656401和rs2373115)在認知障礙個體腦組織中顯著調(diào)控靶基因表達�；诓±韺W(xué)數(shù)據(jù)研究,發(fā)現(xiàn)僅rs190982變異對認知功能有顯著影響。以上結(jié)果表明,AD遺傳變異傾向于在外周血中調(diào)控靶基因表達,為深入理解疾病的致病機制提供了新線索。針對AD相關(guān)遺傳變異在中國人群和歐美人群中存在不一致性的問題,本文從22個獨立的AD遺傳變異中選取rs3851179、rs3865444、rs2373115、rs11767557變異,通過大量的文獻檢索和大樣本數(shù)據(jù)分析,評估上述AD相關(guān)遺傳變異在中國人群中的AD易感性,同時比較其在中國人群和歐美人群中的遺傳差異,發(fā)現(xiàn)rs3851179變異在中國人群中和AD顯著相關(guān)、在中國人群和歐美人群中不存在群體遺傳差異,而rs3865444、rs2373115、rs11767557變異在中國人群中與AD無顯著關(guān)聯(lián)、且在中國人群和歐美人群中存在群體遺傳差異�；谝陨习l(fā)現(xiàn),可以得出群體遺傳異質(zhì)性是引起中國AD候選基因研究結(jié)果不一致的主要原因,為深入研究我國AD特異遺傳變異提供了理論基礎(chǔ)。針對AD是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所引起這一假說,本文在以上遺傳研究的基礎(chǔ)上,進一步識別了影響AD的社會和生理環(huán)境因素�；诖髽颖救蚪M關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)和孟德爾隨機化方法,評估了社會和生理環(huán)境因素(個體教育程度、血液中鈣水平和維生素E水平)對AD的影響。研究發(fā)現(xiàn),在一般人群中,個體受教育年限每增加4.2年、個體患AD風(fēng)險減少大約35%;血鈣水平每增加0.5-mg/dL、個體患AD風(fēng)險減少大約44%;個體維生素E水平的高低與AD風(fēng)險無顯著因果關(guān)聯(lián)。以上發(fā)現(xiàn)為AD可控風(fēng)險因素的識別提供了新線索和新思路。綜上,本文基于生物信息學(xué)方法,深入研究了AD相關(guān)的遺傳因素和環(huán)境因素。在遺傳因素方面,研究發(fā)現(xiàn):AD遺傳變異顯著富集在免疫、脂類代謝、細菌及病毒感染通路中;AD遺傳變異傾向于在外周血中調(diào)控靶基因表達;AD相關(guān)的遺傳變異在中國和歐美人群中具有群體遺傳差異性;在環(huán)境因素方面,研究發(fā)現(xiàn)較長的受教育年限和較高的血鈣水平有助于減少個體罹患AD的風(fēng)險。以上研究結(jié)果將為深入研究AD發(fā)病機制和早期預(yù)防提供堅實的理論基礎(chǔ)。
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第 1 章 緒論內(nèi)外研究現(xiàn)狀美人群 AD 遺傳變異研究進展）GWAS 研究簡介苷酸多態(tài)性（single nucleotide ploymorphism，SNP）主要是指苷酸的變異所引起的 DNA 序列多態(tài)性（如圖 1-1 所示）[5]。變異中最常見的一種。占所有已知多態(tài)位點的 90%以上[5]。SN廣泛存在，平均每 500-1000 個堿基對中就有 1 個，人類 30 億0 萬個甚至更多的 SNP[5]。因此，SNP 成為第三代遺傳標(biāo)志，人對藥物或疾病的易感性等都可能和 SNP 有關(guān)[5]。將 SNP 確立物是人類基因組計劃走向應(yīng)用的重要步驟。SNP 將提供一個強于高危群體的發(fā)現(xiàn)、疾病相關(guān)基因的鑒定、藥物的設(shè)計和測試研究等。SNP 被稱為“第三代 DNA 遺傳標(biāo)記”，，被認為是應(yīng)用記物。

圖 1-2 全基因組關(guān)聯(lián)研究Fig.1-2 Genome-wide association study（2）歐美人群 AD GWAS 研究AD 發(fā)病和個體的年齡呈正相關(guān)，同時遺傳、環(huán)境、生活方式等也會影響AD，是 AD 的重要的風(fēng)險因子[2]。早期的連鎖分析發(fā)現(xiàn)早發(fā)家族性 AD 的風(fēng)險基因 APP、PSEN1、PSEN2。ApoE 蛋白（載脂蛋白 E）是一種參與膽固醇代謝運輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因 ApoE 具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3 和ApoE4[1]。已有研究表明，ApoE4 是 AD 最大的已知遺傳風(fēng)險。研究證實 65%的AD 患者均攜帶 ApoE4 的等位基因[1, 8]。為了識別更多未知的 AD 風(fēng)險因素，近年來，有關(guān)于 AD 的 GWAS 研究逐漸興起，如圖 1-3 所示。2007 年，一項來自歐洲的 AD GWAS 發(fā)現(xiàn)了 GAB2 基因上的 rs2373115 變異G 等位和 AD 顯著相關(guān)(P=9.0E-11, OR=4.06, 95% CI 2.81-14.69)[9]。2009 年，英國和法國的研究人員對兩萬人的基因組 SNP 數(shù)據(jù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)了 CR1 基因rs6656401 變異，CLU 基因 rs11136000 變異，以及 PICALM 基因 rs3851179 變異和 AD 顯著相關(guān)[10-11]。2011 年，來自 44 所美國大學(xué)和研究機構(gòu)的科研人員收集了大約共計 5.4 萬個體的遺傳數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了 4 個和 AD 顯著相關(guān)的新基因，分別
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R749.16;Q811.4

【參考文獻】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 丁玎;老年認知障礙的人群患病率調(diào)查及遺傳流行病學(xué)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 劉曉燕;中國漢族晚發(fā)型阿爾茨海默病與易感基因的相關(guān)性研究[D];中南大學(xué);2014年

2 惠娟;八個阿爾茨海默病易感基因在中國北方人群中的關(guān)聯(lián)研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2014年

本文編號：2632778