【摘要】： 【背景】：抑郁癥不但是最常見、最嚴(yán)重的精神健康問(wèn)題之一，而且也是世界范圍內(nèi)診治花費(fèi)最高的精神疾病之一。抑郁癥的臨床表現(xiàn)差異很大，可以大致分為核心癥狀和伴隨癥狀兩大類。這兩類癥狀在臨床上的涵義以及對(duì)于抗抑郁藥物的治療反應(yīng)都不盡相同。抑郁癥是在病因?qū)W上有遺傳異質(zhì)性的腦功能障礙的一組疾病，遺傳學(xué)標(biāo)志是與生俱來(lái)的，而且具有很高的檢測(cè)穩(wěn)定性。通過(guò)單核苷酸多態(tài)性(SNP)了解疾病的發(fā)病機(jī)理、疾病的診斷及易感性為復(fù)雜性疾病基因的研究提供了重要基礎(chǔ)。5羥色胺能(5HT)神經(jīng)系統(tǒng)改變是抑郁癥的重要的病理生理過(guò)程之一，我們?cè)陬A(yù)試驗(yàn)期對(duì)涉及抑郁癥5HT合成代謝通路上的候選基因進(jìn)行篩查。初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)5HTT(5HT轉(zhuǎn)運(yùn)體)內(nèi)含子13 C／T的轉(zhuǎn)換(SNP編號(hào)為rs2054847)在抑郁癥基線期與臨床表型有某種趨勢(shì)的聯(lián)系，加之抑郁的發(fā)病機(jī)制涉及5HTT，SSRI類藥物作用的靶點(diǎn)也是5HTT，因此我們決定對(duì)此SNP進(jìn)行探索性的研究分析。 【目的】：探索性地研究抑郁患者5HTT SNP(rs2054847)，從分子生物學(xué)水平探討抑郁癥患者的基因型與疾病表型之間的關(guān)系以及基因型和療效之間的關(guān)系，為患者提供個(gè)體化治療提供客觀證據(jù)，更為新型抗抑郁藥物的研發(fā)提供參考。 【方法】：研究的第一部分：入選標(biāo)準(zhǔn)為DSM-Ⅳ確診為重性抑郁的患者，年齡≥18歲，HAMD 17項(xiàng)總分≥16分，，無(wú)躁狂或輕躁狂發(fā)作史，非單純的心境惡劣障礙的患者�；�期使用遺傳研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)化精神檢查(DIGS)、HAMD 17項(xiàng)量表和臨床總體印象量表(CGI)進(jìn)行評(píng)定。在患者簽署知情同意后抽取靜脈血，應(yīng)用Taqman SNP技術(shù)測(cè)定基因型。研究的第二部分：參加第一部分研究的所有患者給予固定劑量的百優(yōu)解(氟西汀)20 mg／d，分別在治療的第8，15，29和43天隨訪評(píng)定HAMD量表，評(píng)價(jià)療效。 【結(jié)果】：基線期761例患者入選，性別分布：女性患者是男性患者的1.23倍(420／341)，平均年齡為34.2歲，HAMD分?jǐn)?shù)平均為22.62，單次發(fā)作患者是復(fù)發(fā)的2倍(498／245)。在基線期761例患者中425例(56％)血樣進(jìn)行了DNA檢測(cè)基因型。各基因型的頻率分別是TT 65.4％(278例)，CT31.8％(135例)CC2.8％(12例)；等位基因頻率T81.3％，C18.7％，符合Hardy-We土nberg平衡�；�期TT型患者HAMD分?jǐn)?shù)(23.19)高于CT型(21.98)和CC型(20.83)。采用顯性遺傳模型將CT型和CC型患者合并為一組C+型和TT型患者進(jìn)行比較。基線期除TT基因型患者1年內(nèi)有生活事件比例是C+基因型的1.86倍外，其他人口學(xué)資料在基因型之間無(wú)差異。基線期TT基因型患者遲滯因子分?jǐn)?shù)(8.0)、核心因子分?jǐn)?shù)(9.76)和Maier因子分?jǐn)?shù)(11.81)顯著的高于C+基因型的患者(7.33，8.77，10．90)。百優(yōu)解20mg／d固定劑量治療，在第43天研究結(jié)束時(shí)，TT型患者共217例，CT型104例，CC型8例，未測(cè)基因型患者273例。完成研究的患者和脫落的患者在基因型，基線期HAMD總分和人口學(xué)方面無(wú)顯著性差別。研究結(jié)束時(shí)(43d)TT基因型患者HAMD減分(13.91)呈現(xiàn)高于C+型減分(12.41)的趨勢(shì)；TT基因型患者有效率(74.7％)呈現(xiàn)高于C+型有效率(69.6％)的趨勢(shì)；在研究結(jié)束時(shí)，TT基因型患者緩解率(48.3％)是C+型患者的緩解率(39.3％)的1.68倍(P=0.036)。從治療的第15d起TT型核心因子減分(2.8)高于C+型(1.9)，持續(xù)至研究結(jié)束。 【結(jié)論】：抑郁癥患者基線抑郁嚴(yán)重程度受到5HTT基因C／T多態(tài)性的修飾�；虻男揎椬饔弥饕槍�(duì)抑郁癥的核心癥狀，而對(duì)睡眠和焦慮癥狀沒有影響。本研究的發(fā)現(xiàn)支持5HTT受體功能與抑郁癥發(fā)病之間存在內(nèi)在聯(lián)系的學(xué)說(shuō)。SSRI類抗抑郁藥對(duì)抑郁癥的療效，主要是其對(duì)抑郁癥核心癥狀的療效受到基因型的修飾，符合SSRI類藥物的作用機(jī)制。
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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文表9隨訪43d時(shí)因子減分與基因型多元回歸分析減分未標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)B標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)R，BCta睡眠一0.0210.225一0.0050.000nU

本文編號(hào)：2632316