【摘要】： 抑郁癥(depression)是一種常見的精神疾病,以食欲不振、心情壓抑、興趣喪失、精力不足、自我評價過低及體重下降、失眠、疲勞、無望感及自殺傾向等為主要表現(xiàn)。其廣泛性、易復(fù)發(fā)性及自殺傾向嚴(yán)重影響著患者工作、學(xué)習(xí)和社會職能的發(fā)揮。在抑郁癥復(fù)雜多源的發(fā)病機制中,應(yīng)激(stress)是一個不可忽視的重要因素,因為應(yīng)激環(huán)境或者應(yīng)激因子通常先于抑郁癥狀存在；抑郁癥患者的應(yīng)激因素明顯多于一般人群。功能性胃腸疾病(FGID)的發(fā)病機制與精神、應(yīng)激因素有著緊密相聯(lián)的關(guān)系,病人的性格異常、焦慮、抑郁積分明顯高于正常人。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,海馬屬于邊緣前腦,是與學(xué)習(xí)、記憶和情緒行為功能密切相關(guān)的重要腦區(qū),對情緒反應(yīng)和胃腸活動都有著重要的調(diào)控作用,也是應(yīng)激易累及損傷的主要靶區(qū)；同時,海馬富含各種神經(jīng)遞質(zhì)的受體,是應(yīng)激激素作用的靶區(qū),也是具有可塑性和極易受損的腦區(qū)。 目前有研究顯示,在慢性應(yīng)激時,海馬谷氨酸(glutamate,Glu)水平長期顯著高于基礎(chǔ)值。谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),參與了學(xué)習(xí)、記憶、藥物依賴成癮及神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等多種病理生理過程。在應(yīng)激性腦損傷中,對于谷氨酸通過受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒作用,以往的研究主要集中在谷氨酸離子型受體上。隨著20世紀(jì)80年代代謝型谷氨酸受體(mGluRs)的發(fā)現(xiàn),mGluRs在應(yīng)激性腦損傷的作用也日漸受到重視。應(yīng)激過程中腦皮質(zhì)內(nèi)Glu含量的升高曲線與mGluR1表達合成增加趨勢基本吻合,提示Glu可能通過其受體mGluR1產(chǎn)生的神經(jīng)毒作用參與了應(yīng)激源對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害作用。近年來在腦創(chuàng)傷的實驗研究中,也開始有應(yīng)用mGluR1的拮抗劑AIDA進行神經(jīng)保護的研究,例如Meli等對體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞、大鼠海馬區(qū)腦組織造成缺氧和缺糖的損傷研究,發(fā)現(xiàn)mGluR1的拮抗劑AIDA能緩解損傷導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目下降,而激動劑能加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。 多巴胺(dopamine,DA)是20世紀(jì)研究的最有成效的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)之一,也是一種重要的胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)。DA參與和影響腦及軀體的生理功能是廣泛并且值得受到關(guān)注的,它參與調(diào)控運動功能并且參與情緒和認(rèn)知能力,也可調(diào)節(jié)心血管和胃腸功能。有研究表明,DA在抑郁癥的發(fā)病和治療中也起著重要作用,抑郁癥患者DA功能減退,而增高DA的濃度的藥物如酪氨酸、苯丙胺則能緩解抑郁癥狀。多巴胺的D1受體在多巴胺改善抑郁樣行為中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用,例如,選擇性D1受體激動劑在無助模型和強迫游泳實驗中均表現(xiàn)出了抗抑郁的作用,而當(dāng)用SCH23390阻斷D1受體后阻斷了丙咪嗪的治療作用。這說明D1受體參與了丙咪嗪的抗抑郁作用。Ossowska等研究發(fā)現(xiàn),長期應(yīng)激處理后的大鼠邊緣系統(tǒng)的D1受體密度顯著增加,而通過長期抗抑郁藥物的治療則可產(chǎn)生相反的作用。這又進一步證明了D1受體參與了抑郁癥的發(fā)病機制。有研究顯示,在皮質(zhì)紋狀體激活mGluI型受體而不是Ⅱ、Ⅲ型受體,減少多巴胺的釋放是劑量依賴性的,而當(dāng)阻斷mGluI型受體后則沒有這種效果。近期有實驗研究表明,Ⅰ型代謝型谷氨酸受體直接提高了海馬單胺類遞質(zhì)的水平：mGlul受體阻斷劑AIDA增強了DA的水平。 因此本實驗提出mGlul受體拮抗劑能否起到抗抑郁樣作用以及對胃活動有何影響,這些作用是否通過提高DA的水平來完成,而DA的這種作用是否通過D1受體來實現(xiàn),換言之,谷氨酸通過mGlul受體引起抑郁的作用是否通過降低了DA的表達來實現(xiàn),據(jù)此本實驗通過建立慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(Chronic unpredicted mild stress,CUMS)抑郁大鼠模型,海馬微量給藥,觀測動物行為變化且記錄胃運動,探討mGluR1與抑郁癥的關(guān)系及其對胃運動的影響,揭示mGluR1與多巴胺D1受體在應(yīng)激性抑郁發(fā)生中對胃活動調(diào)節(jié)中的關(guān)系,證明mGluRl的作用是否通過多巴胺的D1受體來實現(xiàn)。實驗結(jié)果如下： 1.CUMS處理后,與正常對照組相比,大鼠體重增長率、糖水偏好率、敞箱實驗的水平得分、垂直運動得分顯著降低(P0.01),游泳不動時間顯著延長(P0.05),同時大鼠平均胃內(nèi)壓和胃的收縮幅值也顯著降低(P0.01)。 2.海馬微量注射Glu與CUMS引起的動物行為表現(xiàn)一致,與正常對照組相比,大鼠體重增長率(P0.01)、糖水偏好率(P0.05)、敞箱實驗的垂直運動得分顯著降低(P0.01),同時海馬微量注射Glu可明顯降低大鼠的胃內(nèi)壓(P0.01)和胃收縮幅值(P0.05)。 3.海馬微量注射mGlul受體阻斷劑AIDA可消除應(yīng)激所引起的體重增長率(P0.01)、糖水偏好率(P0.05)、水平運動(P0.01)、垂直運動(P0.05)得分的減少,游泳不動時間與CUMS組相比,極顯著減少(P0.01)。對大鼠進行21d慢性不可預(yù)見性應(yīng)激的同時,海馬微量注射mGluRl受體的阻斷劑AIDA可明顯改善慢性應(yīng)激引起的胃活動減弱作用,與CUMS組相比,有顯著性差異(P0.05)。 4.海馬預(yù)先注射mGlul受體阻斷劑AIDA,再注射Glu,大鼠的體重增長率、糖水偏愛率、水平得分都有所增加,但差異不顯著,垂直運動得分顯著增加(P0.01),游泳不動時間顯著減少(P0.01),海馬微量注射AIDA+Glu組與Glu組相比較,胃內(nèi)壓和胃收縮幅值有所增強,但是差異不顯著。 5.慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激21d,海馬微量注射AIDA的同時注射SCH-23390(D1受體阻斷劑),與AIDA+CUMS相比,體重增長率(P0.01)、糖水偏愛率(P0.01)、水平得分(P0.05)、垂直運動(P0.05)降低,游泳不動時間顯著增加(P0.01)。胃內(nèi)壓減小而胃收縮幅值大于AIDA+CUMS組,但無顯著性差異。 從本實驗結(jié)果可以得出,CUMS應(yīng)激誘發(fā)抑郁,而抑郁既有行為學(xué)表現(xiàn),又有胃腸活動的顯著減弱,應(yīng)激引起情緒變化是胃腸功能紊亂的原因之一。海馬是應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的主要神經(jīng)核團,海馬過量的Glu既具有產(chǎn)生抑郁的作用,又有抑制胃腸活動的作用,而這些作用都能被mGluR1受體阻斷劑AIDA所減弱,不能完全消除,說明過量的Glu引起抑郁樣行為表現(xiàn)部分是通過mGluR1受體實現(xiàn)的。當(dāng)然,還有其他受體也參與了抑郁行為。在注射AIDA的同時給予SCH-23390,AIDA的抗抑郁作用有所削弱,而胃收縮反而有所加強。這表明慢性應(yīng)激引起抑郁樣行為變化和胃活動抑制的神經(jīng)機制有所不同,過量Glu經(jīng)mGluR1受體抑制DA釋放可能是產(chǎn)生抑郁樣行為的原因之一,而對胃活動的抑制似乎與DA及其D1受體關(guān)系不大。總之,情緒變化和胃運動之間的關(guān)系非常密切同時也十分復(fù)雜,對于其具體的機制還需繼續(xù)深入的研究。
【圖文】：

AIDA十Glu組大鼠在第14d開始體重增長速度大于Glu組，但是趨勢不顯著。與AIDA+CUMS相t匕，AIDA+SCH一23390+CUMS組在第14d(P<0.05)和第Zld(P<0.01)的增長趨勢明顯下降(圖1)。悶卜Contr�！挂粇CUMS一~悶卜 ~Clu-眾一CUMS+AIDA一悶卜.A，nA+。l。一，CtMs十、c!{- 0.20100dd(歲，

本文編號：2623864