【摘要】： Alzheimer disease(AD)是一種以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡為特征性病理改變,以記憶減退、認(rèn)知障礙、人格改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。其病理和發(fā)病機制復(fù)雜,雖然學(xué)說很多,但確切機制不明,因而缺乏對AD有效的預(yù)防及治療。在眾多AD病因?qū)W說中,Aβ沉積被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機制。Aβ是由39-43個氨基酸組成的具有β折疊結(jié)構(gòu)的小肽,它們在細(xì)胞外沉積,聚集會形成不溶性多肽,產(chǎn)生對神經(jīng)元的毒害作用。臨床病理資料證實,Aβ是AD患者老年斑的主要成份,而老年斑是AD患者的特征性病理改變,也是病理上診斷AD的重要指標(biāo)。越來越多的實驗證據(jù)證實,完整肽鏈(Aβ1-42)和Aβ25-35片段對離體培養(yǎng)的神經(jīng)元具有毒性作用,其機制包括:通過產(chǎn)生自由基發(fā)揮對細(xì)胞的損傷作用;通過增強谷氨酸的神經(jīng)毒作用,如過度激活NMDA受體,產(chǎn)生對細(xì)胞的損傷;通過誘導(dǎo)NO對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用;通過刺激產(chǎn)生炎癥,由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和過度表達的細(xì)胞因子產(chǎn)生損傷作用;通過影響胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生鈣超載而引起神經(jīng)元的損傷;以及通過細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。新近的資料顯示,Aβ31-35,一個更小的Aβ片段也能產(chǎn)生與完整肽鏈及Aβ25-35相同的神經(jīng)毒作用,提示Aβ31-35可能是Aβ肽鏈最短的活性肽段或關(guān)鍵的活性部位。 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì),其受體可分為離子型谷氨酸受體(inotropic glutamate receptors, iGluRs)和代謝型谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)。代謝型谷氨酸受體是一個與G-蛋白偶聯(lián)的受體家族,激活后通過產(chǎn)生第二信使而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。依據(jù)代謝型谷氨酸受體氨基酸序列的同源性、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及藥理學(xué)特性,將其分為三組共8型。其中第Ⅰ組mGluRs包括mGluR1和mGluR5,主要位于突觸后,通過激活PLC產(chǎn)生IP3、DG發(fā)揮作用,通常表現(xiàn)為與離子型受體如NMDA受體類似的作用。第Ⅱ組mGluRs (包括mGluR2和mGluR3),尤其是第Ⅲ組mGluRs (mGluR4,mGluR6, mGluR7, mGluR8)主要位于突觸前,它們通過與Gi蛋白偶聯(lián)而抑制cAMP的生成,表現(xiàn)為對谷氨酸釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié),即通過突觸前機制抑制谷氨酸釋放,防止谷氨酸過量,從而發(fā)揮可能的神經(jīng)保護作用。Bruno等最近的報道顯示,在離體實驗的條件下,第Ⅲ組mGluRs激動劑對離體培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞的損傷發(fā)揮了保護作用;Copani等發(fā)現(xiàn)激活第Ⅲ組mGluRs對由Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡有保護作用。有鑒于此,本實驗擬進行以下幾方面觀察:
【圖文】：

胞膜磷脂分布是不對稱的，磷脂酰絲氨酸(細(xì)胞凋亡時轉(zhuǎn)至細(xì)胞膜漿膜面，，這一改變被改變的標(biāo)記。PS 表面化發(fā)生于細(xì)胞凋亡早期Annexin V)是 Ca2+依賴的磷脂結(jié)合蛋白，對nnexin V 與細(xì)胞膜表面化的 PS 結(jié)合，再結(jié)參數(shù)檢測，可區(qū)分正常細(xì)胞、早期凋亡細(xì)胞 干預(yù) 24 小時后的細(xì)胞，并制成 1×106單細(xì) 20 分鐘，避光并使其充分著色，流式細(xì)胞。每個象限的細(xì)胞數(shù)目就是占檢測細(xì)胞總數(shù)-PI-），右下象限代表早期凋亡細(xì)胞(An+PI-n+PI+)，左上象限代表細(xì)胞收集過程中出現(xiàn)分比和標(biāo)記 Annexin-V 的熒光強度均可被獲

干預(yù) 24 小時后的細(xì)胞，并制成 1×106單細(xì) 20 分鐘，避光并使其充分著色，流式細(xì)胞。每個象限的細(xì)胞數(shù)目就是占檢測細(xì)胞總數(shù)-PI-），右下象限代表早期凋亡細(xì)胞(An+PI-n+PI+)，左上象限代表細(xì)胞收集過程中出現(xiàn)分比和標(biāo)記 Annexin-V 的熒光強度均可被獲作原理 1 框內(nèi)所示為符合要求的細(xì)胞，其余為
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號】：R749.16

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本文編號：2623303