【摘要】：目的:抑郁癥是以顯著并且長(zhǎng)久的心境低落為主要表現(xiàn)的情感障礙性疾病,是人類最常見(jiàn)的精神障礙之一。其主要臨床表現(xiàn)為快感缺失、心境低落及自我評(píng)估低下,甚至自殺等現(xiàn)象。長(zhǎng)期處于缺乏獎(jiǎng)賞的慢性應(yīng)激壓力下可能會(huì)損傷大腦的獎(jiǎng)賞環(huán)路,從而產(chǎn)生抑郁癥;然而,多數(shù)的個(gè)體經(jīng)過(guò)慢性應(yīng)激后沒(méi)有表現(xiàn)出抑郁,而表現(xiàn)出抑郁抵抗的行為,這表明大腦內(nèi)有內(nèi)源性抑郁抵抗成分存在。因此,我們主要從慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)誘導(dǎo)引起的抑郁樣和抑郁抵抗小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中的microRNA(miRNA)和mRNA表達(dá)譜的分子機(jī)制方面進(jìn)行研究。方法:小鼠通過(guò)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)處理四周。通過(guò)Y迷宮實(shí)驗(yàn)(YMT)、糖水偏嗜度實(shí)驗(yàn)(SPT)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)行為學(xué)測(cè)試來(lái)判斷篩選抑郁樣小鼠和抑郁抵抗小鼠。然后通過(guò)高通量測(cè)序定量分析對(duì)照與抑郁樣組(CUMS-Depression)、對(duì)照與抑郁抵抗組(CUMS-Resilience)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)mRNA和miRNA的分子表達(dá)譜,揭示與抑郁和抑郁抵抗有關(guān)的廣泛分子表達(dá)譜。最后通過(guò)定量RT-PCR和雙熒光素酶基因報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證分析測(cè)序結(jié)果。結(jié)果:通過(guò)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抑郁樣和抑郁抵抗行為;經(jīng)過(guò)比較對(duì)照組、抑郁樣行為組、抑郁抵抗行為組小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)測(cè)序數(shù)據(jù),差異倍數(shù)在1.5倍以上的基因作為篩選標(biāo)準(zhǔn),篩選出對(duì)照組與抑郁樣組、對(duì)照組與抑郁抵抗組中差異表達(dá)的mRNA和miRNA;通過(guò)信號(hào)通路富集分析表明,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸囊泡周期、γ-氨基丁酸能突觸和嗎啡成癮的下調(diào)以及鈣信號(hào)、c AMP依賴性反應(yīng)元件結(jié)合和遞質(zhì)釋放的上調(diào)與CUMS-Depression相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酪氨酸代謝和蛋白質(zhì)形成過(guò)程的下調(diào)以及氨基酸生物合成、神經(jīng)活性配體-受體相互作用和多巴胺能突觸的上調(diào)與CUMS-Resilience有關(guān);通過(guò)Targetscan、RNA22、miRDB數(shù)據(jù)庫(kù)繪制出對(duì)照組與CUMS-Depression組、對(duì)照組與CUMS-Resilience組中腦腹側(cè)被蓋區(qū)中miRNA/mRNA相互作用調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖;挑選出一部分差異表達(dá)的miRNA和mRNA分別進(jìn)行定量RT-PCR驗(yàn)證測(cè)序分析結(jié)果,進(jìn)一步證明了測(cè)序結(jié)果的準(zhǔn)確性(p0.05);通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告顯示miR-574-3p直接靶向于Creb5和Adrald,Creb5和Adrald同時(shí)被miR-574-3p負(fù)調(diào)控。結(jié)論:抑郁樣小鼠VTA腦區(qū)中突觸囊泡循環(huán)和GABA能突觸的下調(diào)能損傷突觸的傳遞和神經(jīng)元的同步反應(yīng),從獎(jiǎng)賞中獲得積極情緒的主要神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)源是多巴胺能神經(jīng)元,而受損的神經(jīng)元和突觸活性可能導(dǎo)致抑郁樣行為。氨基酸的生物合成、多巴胺突觸表達(dá)、神經(jīng)活性配體-受體相互作用和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的上調(diào)有助于激動(dòng)多巴胺D3受體產(chǎn)生積極情緒,遞質(zhì)的合成和釋放補(bǔ)償突觸囊泡循環(huán)低下,配體-受體相互作用補(bǔ)償突觸功能障礙,而表現(xiàn)出抑郁抵抗。在VTA腦區(qū)中GABA能神經(jīng)元或多巴胺能神經(jīng)元突觸的損傷與抑郁癥有關(guān),這些過(guò)程的上調(diào)與抑郁抵抗有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2621030