【摘要】：目的:抑郁癥是以顯著并且長久的心境低落為主要表現(xiàn)的情感障礙性疾病,是人類最常見的精神障礙之一。其主要臨床表現(xiàn)為快感缺失、心境低落及自我評估低下,甚至自殺等現(xiàn)象。長期處于缺乏獎賞的慢性應(yīng)激壓力下可能會損傷大腦的獎賞環(huán)路,從而產(chǎn)生抑郁癥;然而,多數(shù)的個體經(jīng)過慢性應(yīng)激后沒有表現(xiàn)出抑郁,而表現(xiàn)出抑郁抵抗的行為,這表明大腦內(nèi)有內(nèi)源性抑郁抵抗成分存在。因此,我們主要從慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)誘導引起的抑郁樣和抑郁抵抗小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中的microRNA(miRNA)和mRNA表達譜的分子機制方面進行研究。方法:小鼠通過慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)處理四周。通過Y迷宮實驗(YMT)、糖水偏嗜度實驗(SPT)、強迫游泳實驗(FST)行為學測試來判斷篩選抑郁樣小鼠和抑郁抵抗小鼠。然后通過高通量測序定量分析對照與抑郁樣組(CUMS-Depression)、對照與抑郁抵抗組(CUMS-Resilience)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)mRNA和miRNA的分子表達譜,揭示與抑郁和抑郁抵抗有關(guān)的廣泛分子表達譜。最后通過定量RT-PCR和雙熒光素酶基因報告系統(tǒng)驗證分析測序結(jié)果。結(jié)果:通過慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)誘導小鼠產(chǎn)生抑郁樣和抑郁抵抗行為;經(jīng)過比較對照組、抑郁樣行為組、抑郁抵抗行為組小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)測序數(shù)據(jù),差異倍數(shù)在1.5倍以上的基因作為篩選標準,篩選出對照組與抑郁樣組、對照組與抑郁抵抗組中差異表達的mRNA和miRNA;通過信號通路富集分析表明,神經(jīng)營養(yǎng)因子、突觸囊泡周期、γ-氨基丁酸能突觸和嗎啡成癮的下調(diào)以及鈣信號、c AMP依賴性反應(yīng)元件結(jié)合和遞質(zhì)釋放的上調(diào)與CUMS-Depression相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酪氨酸代謝和蛋白質(zhì)形成過程的下調(diào)以及氨基酸生物合成、神經(jīng)活性配體-受體相互作用和多巴胺能突觸的上調(diào)與CUMS-Resilience有關(guān);通過Targetscan、RNA22、miRDB數(shù)據(jù)庫繪制出對照組與CUMS-Depression組、對照組與CUMS-Resilience組中腦腹側(cè)被蓋區(qū)中miRNA/mRNA相互作用調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖;挑選出一部分差異表達的miRNA和mRNA分別進行定量RT-PCR驗證測序分析結(jié)果,進一步證明了測序結(jié)果的準確性(p0.05);通過雙熒光素酶報告顯示miR-574-3p直接靶向于Creb5和Adrald,Creb5和Adrald同時被miR-574-3p負調(diào)控。結(jié)論:抑郁樣小鼠VTA腦區(qū)中突觸囊泡循環(huán)和GABA能突觸的下調(diào)能損傷突觸的傳遞和神經(jīng)元的同步反應(yīng),從獎賞中獲得積極情緒的主要神經(jīng)遞質(zhì)來源是多巴胺能神經(jīng)元,而受損的神經(jīng)元和突觸活性可能導致抑郁樣行為。氨基酸的生物合成、多巴胺突觸表達、神經(jīng)活性配體-受體相互作用和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的上調(diào)有助于激動多巴胺D3受體產(chǎn)生積極情緒,遞質(zhì)的合成和釋放補償突觸囊泡循環(huán)低下,配體-受體相互作用補償突觸功能障礙,而表現(xiàn)出抑郁抵抗。在VTA腦區(qū)中GABA能神經(jīng)元或多巴胺能神經(jīng)元突觸的損傷與抑郁癥有關(guān),這些過程的上調(diào)與抑郁抵抗有關(guān)。
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R749.4

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本文編號：2621030