【摘要】： 背景 抑郁癥病因未明，具有較高的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，并給社會帶來了沉重的疾病負擔(dān)�，F(xiàn)有的抗抑郁藥物起效較慢、療效有限；而且，，有的藥物對神經(jīng)遞質(zhì)的作用機制相反卻同樣能產(chǎn)生抗抑郁效果，這些臨床矛盾現(xiàn)象很難用單胺理論來解釋。近年來，國內(nèi)外研究人員利用各種抑郁模型作了大量有關(guān)神經(jīng)生物和精神藥理方面的研究。鑒于應(yīng)激與抑郁發(fā)病的密切關(guān)系，應(yīng)激模型在抑郁發(fā)病機理的研究和抗抑郁藥的篩選中應(yīng)用最為普遍。越來越多的證據(jù)表明抑郁的發(fā)生以及抗抑郁藥物的作用機制相當(dāng)復(fù)雜，涉及到腦內(nèi)多種物質(zhì)和通路的異常，但仍未找到最后通路。 谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，大量研究顯示，該通路中的N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受體參與了興奮性突觸傳遞、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)育與老化、學(xué)習(xí)和記憶等重要生理過程。目前，谷氨酸的興奮性毒性作用也被認為與一些神經(jīng)精神疾病如腦血管疾病、創(chuàng)傷、癲癇、精神分裂癥的病理機制相關(guān)。有關(guān)NMDA受體與焦慮抑郁障礙的研究較少，但體外實驗已提示某些抗抑郁藥物能夠直接阻斷NMDA受體通路與一氧化氮合酶(Nitric oxide synthesis，NOS)的表達和活性；而一些NMDA受體拮抗劑或NOS抑制 浙江大李碩士學(xué)位論文 劑可能具有類似的抗抑郁作用。有關(guān)慢性應(yīng)激抑郁模型腦內(nèi)NMDA受體主亞基 蛋白NRI的表達情況國內(nèi)外尚未見報道。 目的 本研究擬采用慢性輕度應(yīng)激和分養(yǎng)兩種經(jīng)典模型結(jié)合的方式，利用長期不可 預(yù)見性的輕度應(yīng)激來建立大鼠抑郁模型，結(jié)合大鼠體質(zhì)量及行為學(xué)變化，分別 采用分光光度法和免疫印跡技術(shù)檢測抑郁大鼠前額葉、海馬區(qū)一氧化氮(Nitric ox記e，NO)含量和NMDA受體主亞基蛋白(NRI)表達的變化，旨在揭示慢 性應(yīng)激對谷氨酸一NMDA受體一NO通路的影響，探討抑郁發(fā)生的可能機制， 為抗抑郁藥物的研制與開發(fā)提供線索。 方法 將16只成年雄性SPrague一Dawley大鼠隨機分為對照組和慢性應(yīng)激模型組， 采用變換飼養(yǎng)環(huán)境、晝夜節(jié)律以及調(diào)整飲食和供水等多種慢性輕度不可預(yù)見性 應(yīng)激建立大鼠抑郁模型，以體質(zhì)量及行為學(xué)改變來確保模型的可靠性。在建立 模型的基礎(chǔ)上采用分光光度法檢測大鼠前額葉和海馬區(qū) NO含量的變化;免疫 印跡法分析相應(yīng)腦區(qū)NRI的表達情況。 結(jié)果 1.模型組大鼠體重增長緩慢，活動能力下降，興趣喪失，成功模擬了臨床 抑郁癥的精神抑制癥狀。到建模結(jié)束時，對照組和模型組的體重增加量分別為 (128.19士18.22)g和(80.75士13.38)g，兩組間差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.OOO);在敞箱實驗中，模型組大鼠活動量(22.62士12.26)明顯少于對照 組(43.75士19.88)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023):模型組大鼠應(yīng)激前后的絕 對蔗糖消耗量分別為(82.31士10.08)g和(70.81士13.59)g，后者少于前者，但 差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義護匕0.060)，而相應(yīng)的相對蔗糖消耗量(絕對量/體重) 分別為(0.28士0.03)和(0.19士0.04)，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。 2.長期輕度應(yīng)激后，大鼠前額葉和海馬區(qū)NO的含量均明顯增加，對照組 與模型組大鼠前額葉區(qū)No含量分別為(26.97士1 .38)runoUmg·pro和(31.00士2.55) 爹 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 nmoUmg·pro(P=0.0o2)，相應(yīng)海馬區(qū)的NO含量分別為(36.06士0.87)nmo枷g·pro 和(38.11士1.73)nlno飾g.pro(P=0.010)。相關(guān)分析顯示，抑郁模型大鼠海馬區(qū) NO含量與大鼠的自發(fā)活動量呈負相關(guān)(:二一0.755，尸二0.031)。 3.免疫印跡分析提示，慢性應(yīng)激會增加大鼠海馬區(qū)NRI的表達(P=0.004)， 而前額葉區(qū)的NRI表達卻未見有明顯變化(作0.659)。抑郁大鼠海馬區(qū)NRI的表 達量與活動量具有相關(guān)性(r=一0.719，尸=0.045)。 結(jié)論 1.研究將慢性輕度應(yīng)激和分養(yǎng)兩種經(jīng)典模型結(jié)合，利用長期不可預(yù)見性的 輕度應(yīng)激，成功建立了較為理想的抑郁動物模型，這為深入研究抑郁發(fā)病機理 提供了實驗平臺。 2.慢性應(yīng)激可促進前額葉、海馬區(qū)NO的合成;同時可增加海馬區(qū)NRI的 表達;海馬區(qū)的這些變化與大鼠的自發(fā)活動量密切相關(guān)。結(jié)果提示腦內(nèi)特定部 位NO含量和NRI亞單位蛋白表達的可塑性變化可能參與了大鼠慢性應(yīng)激抑郁 模型的發(fā)生過程，對NMDA受體一NO通路的干預(yù)將為抗抑郁藥的研制和臨床 抑郁癥的治療提供新的思路。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R749.4

【引證文獻】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 王俊仁;手針與電針對慢性應(yīng)激抑郁大鼠模型血清ACTH、CORT和下丘腦CRH表達的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2011年

2 張璐瑤;異丙酚對炎性痛大鼠海馬、皮層、丘腦GABA_AR，NMDAR1表達的影響[D];鄭州大學(xué);2011年

本文編號：2619742