【摘要】：載脂蛋白E(ApoE)是一個34KD的蛋白,它主要參與腦內(nèi)脂質(zhì)和膽固醇等在體內(nèi)的運輸和重新分配。在人體中,ApoE主要由三種亞型(ε2,ε3, andε4)。其中,ApoE4被認為是散發(fā)型阿爾茲海默病(AD)及其它一些疾病的風險因子。本論文中,我們主要進行了以下方面的研究: 1不同ApoE基因型對焦慮樣行為的影響 ApoE4作為阿爾茲海默病的一個重要的風險基因也常被認為參與了精神類疾病發(fā)病機制之中。本課題中,我們旨在研究不同亞型ApoE對小鼠焦慮樣行為的影響,并揭示其中可能的機制。我們的結(jié)果顯示,與ApoE3型轉(zhuǎn)基因小鼠相比,三月齡的ApoE4轉(zhuǎn)基因小鼠在多個行為學任務中表現(xiàn)出焦慮樣行為。為評估下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能,我們檢測了在束縛應激條件下皮質(zhì)酮的分泌情況。應對束縛應激反應,ApoE3和ApoE4型轉(zhuǎn)基因小鼠中的皮質(zhì)酮分泌都都有所升高,然而,我們并沒有發(fā)現(xiàn)不同亞型之間的顯著差異。進一步實驗,顯示ApoE4抑制了雌激素的生物合成。同時,我們發(fā)現(xiàn)多種相關受體在ApoE4型新生和成年小鼠的下丘腦和前額葉中有所上調(diào),而在老年組中這種多受體的上調(diào)消失。小結(jié),ApoE影響了雌激素的生物合成和多種受體的表達平衡,進而影響焦慮樣行為。 2慢性應激對不同ApoE小鼠行為學影響 有證據(jù)表明,遺傳基因和環(huán)境因素在阿爾茨海默氏病(AD)發(fā)病進程中都起到了重要的作用。本研究旨在探討在慢性應激條件下,不同的人類ApoE轉(zhuǎn)基因小鼠的行為變化和病理進程的改變。我們的結(jié)果顯示,8月齡ApoE4的小鼠與ApoE3小鼠相比,自主活動能力和探索行為減少,而焦慮樣行為增多。經(jīng)歷慢性應激后,ApoE3型轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出較少的自主活動和探索行為,和較高的焦慮水平;而ApoE4小鼠的自主活動和探索行為有所增加,并且焦慮樣行為有所減少。在新物體識別任務中,我們發(fā)現(xiàn),慢性應激操作的ApoE4型小鼠在一小時間隔的任務中顯示出認知功能障礙;在24小時間隔的任務中,慢性應激處理的ApoE3和ApoE4小鼠均表現(xiàn)出表現(xiàn)出認知功能缺陷。在Y -迷宮任務中,正常的8月齡ApoE4的小鼠和慢性應激的ApoE3小鼠在自發(fā)選擇新臂時出現(xiàn)了認知功能的障礙。然而,我們發(fā)現(xiàn)在8月齡時,不管是ApoE基因型還是慢性應激都沒有顯著地改變突觸蛋白的表達水平。綜上所述,與ApoE3相比,ApoE4導致了小鼠自主活動和探索行為的減少以及焦慮樣行為的增多;慢性應激使ApoE3小鼠的自主活動和探索行為的減少以及焦慮樣行為的增多,而ApoE4小鼠的自主活動和探索行為的增加以及焦慮樣行為的減少。 3載脂蛋白E基因多態(tài)性與中國女性生理周期特征相關性研究 目的:初潮年齡和絕經(jīng)年齡受到多種遺傳因素影響,本研究旨在中國女性中研究ApoE不同基因型與初潮和絕經(jīng)年齡之間可能存在的相關性。結(jié)果:老年組:單因素方差分析表明ApoE基因型與自然絕經(jīng)年齡之間存在顯著地相關性(P = 0.010)。與ApoE3/3型攜帶者相比,ApoE3/4型攜帶女性的自然絕經(jīng)年齡延遲了約1.8年。不同ApoE基因型攜帶者的E2,LH和FSH水平?jīng)]有顯著地差異。年輕組:ApoE單個等位基因陽性/陰性分析顯示,與ApoEε4陰性攜帶者相比,ApoEε4攜帶者的初潮年齡有所提前(P=0.048).結(jié)論:我們的研究顯示ApoE基因型與自然絕經(jīng)年齡顯著相關,與初潮年齡輕度相關。這些結(jié)果表明ApoEε4與延長了中國女性的生育期。
【圖文】：

圖 1.自由態(tài) ApoE 的結(jié)構(gòu)（引自[14]）E 與脂質(zhì)復合體結(jié)構(gòu)況下，ApoE 是通過與脂質(zhì)結(jié)合實現(xiàn)其生物功能的，并且這種L 家族受體結(jié)合的前提條件。由于體內(nèi)的脂質(zhì)蛋白復合體的組通過人工合成的簡單的載脂蛋白復合物用于研究 ApoE 與脂質(zhì)變化成為首選。最簡單的模型就是通過 ApoE 與磷脂孵育形成 HDL[15]。一旦與磷脂結(jié)合，ApoE 就會出現(xiàn)較大的構(gòu)變（圖究表明，ApoE 與磷脂結(jié)合形成 α 螺旋發(fā)夾式結(jié)構(gòu)[16, 17]。構(gòu)象把所有已知的 LDL 受體結(jié)合位點元件集中到了一起，這正有結(jié)合了脂質(zhì)的 ApoE 才具有與 LDL 受體結(jié)合的高親和力[17poE4 全長蛋白或 N 末端結(jié)構(gòu)域的光譜學研究發(fā)現(xiàn)，圓盤狀磷脂鏈與 ApoE 的螺旋結(jié)構(gòu)形成帶狀結(jié)構(gòu)[18]（圖 3），這與模型

圖 1.自由態(tài) ApoE 的結(jié)構(gòu)（引自[14]） 與脂質(zhì)復合體結(jié)構(gòu)況下，ApoE 是通過與脂質(zhì)結(jié)合實現(xiàn)其生物功能的，并且這 家族受體結(jié)合的前提條件。由于體內(nèi)的脂質(zhì)蛋白復合體的通過人工合成的簡單的載脂蛋白復合物用于研究 ApoE 與脂變化成為首選。最簡單的模型就是通過 ApoE 與磷脂孵育形 HDL[15]。一旦與磷脂結(jié)合，ApoE 就會出現(xiàn)較大的構(gòu)變（圖究表明，ApoE 與磷脂結(jié)合形成 α 螺旋發(fā)夾式結(jié)構(gòu)[16, 17]。構(gòu)象把所有已知的 LDL 受體結(jié)合位點元件集中到了一起，這有結(jié)合了脂質(zhì)的 ApoE 才具有與 LDL 受體結(jié)合的高親和力[1oE4 全長蛋白或 N 末端結(jié)構(gòu)域的光譜學研究發(fā)現(xiàn)，圓盤狀磷鏈與 ApoE 的螺旋結(jié)構(gòu)形成帶狀結(jié)構(gòu)[18]（圖 3），這與模
【學位授予單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R749.16

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本文編號：2620419