【摘要】：利培酮是新型的抗精神病藥物,能較好消除或明顯改善精神病患者的精神癥狀,且不良反應(yīng)少。在臨床治療中應(yīng)用日趨廣泛,已成為首選的一線治療藥物。大多數(shù)臨床醫(yī)生認為,利培酮對精神分裂癥及其相關(guān)癥狀,特別是陰性癥狀,皆有較好的療效,認為本藥具有見效快,用量小,副作用不需處理之優(yōu)點,為一安全有效的新型抗精神病藥,具有廣泛的應(yīng)用前景。但是,隨著利培酮應(yīng)用的日漸廣泛,關(guān)于其副作用的報道也不斷出現(xiàn),其中,關(guān)于利培酮增加腦血管意外風險的報道引起了廣泛的關(guān)注。這一嚴重的副作用將直接影響到其臨床應(yīng)用。 考慮到非典型抗精神病藥較好的療效以及在臨床應(yīng)用的廣泛程度,對這類藥物與腦血管意外的關(guān)系進行研究,甚至制定個體化治療方案就顯得十分必要。目前,關(guān)于利培酮增加腦血管意外風險的大部分報道均為臨床調(diào)查研究,缺乏直接證據(jù),機制也不明確,故一直存在爭論,關(guān)于利培酮是否會誘發(fā)腦卒中,直到現(xiàn)在也沒有定論。鑒于腦卒中的致命致殘的嚴重后果,在本研究中,我們擬通過利用動物模型,明確利培酮對急性缺血性腦卒中是否有加重損害的作用,并做進一步的機制研究。 實驗一:急性實驗,觀察利培酮對SHR-SP急性大腦中動脈閉塞手術(shù)后梗死面積的影響。 30只雄性SHR-SP,20-22周齡,隨機分成3組,每組10只,分別給予利培酮0,0.8和2.4 mg/kg一個月。然后進行急性大腦中動脈閉塞手術(shù),各給藥組和空白組進行對比,觀察梗死面積占半腦面積的百分比是否有顯著性變化。 結(jié)果顯示,給予SHR-SP利培酮一個月并作急性大腦中動脈閉塞手術(shù)后,相比空白組,給藥組的梗死面積占半腦面積的百分比有顯著的增加,而且隨著劑量的增加,梗死百分比也隨之增加。 實驗二:長期實驗,觀察終生給予利培酮對SHR-SP生存時間的影響。 四月齡SHR-SP,45只,隨機分成3組,每組15只,終生分別給予利培酮0,0.8mg/kg/d,2.4mg/kg/d。將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標準飼料中,動物自行食用,不施加其它干預(yù)措施,長期喂養(yǎng)。動物自由飲水,三組動物的室內(nèi)溫度、相對濕度及光照時間均相同。定時觀察,記錄動物生存時間。 結(jié)果顯示,終生給予利培酮后,0.8mg/kg/d組大鼠的生存時間沒有明顯的變化,但是2.4mg/kg/d組的大鼠,生存時間明顯的縮短。 實驗三:急性實驗,觀察利培酮對SHR和WKY急性大腦中動脈閉塞手術(shù)后梗死面積的影響。 20只雄性SHR,20-22周齡,隨機分成2組,每組10只,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg一個月。然后進行急性大腦中動脈閉塞手術(shù),給藥組和空白組進行對比,觀察梗死面積是否有變化。WKY部分同SHR。 結(jié)果顯示,相比空白組,SHR大鼠的梗死面積有明顯的增加,而WKY組則沒有明顯的變化。 實驗四:觀察一個月給予利培酮后,對大鼠血壓和體重的影響。20只雄性SHR-SP,20-22周齡,隨機分成2組,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg/d一個月,然后觀察體重,用尾動脈測壓法測量血壓。雄性SHR和雄性WKY進行同樣的實驗操作。 結(jié)果顯示,給予利培酮一個月后,大鼠的血壓和體重均沒有明顯的變化。實驗五:利培酮對WKY大鼠炎癥指標的影響。 培養(yǎng)WKY胎鼠大腦皮層小膠質(zhì)細胞,分別給予利培酮0, 0.3, 1, 3, 30μM,觀察利培酮對正常的小膠質(zhì)細胞以及內(nèi)毒素誘導炎癥模型后的小膠質(zhì)細胞的影響。 結(jié)果表明,不管是對正常的小膠質(zhì)細胞,還是對內(nèi)毒素誘導炎癥模型后的小膠質(zhì)細胞,利培酮均沒有促進炎癥的作用。 實驗六:利培酮對WKY和SHR-SP大鼠氧化應(yīng)激指標的影響。 雄性WKY大鼠,20-22周齡,6只,隨機分為2組,每組3只,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg/d一個月,然后做急性大腦中動脈閉塞手術(shù),24小時后處死取腦,切割出同側(cè)且包含梗死部位的體積大致相等的腦組織,測量SOD和GSH-Px的活力以及MDA的含量。 結(jié)果表明,利培酮對WKY和SHR-SP大鼠氧化應(yīng)激各指標的活力均沒有顯著的影響。 實驗七:利培酮對大鼠大腦皮層神經(jīng)元細胞凋亡的影響 培養(yǎng)大鼠大腦皮層神經(jīng)元,觀察利培酮對SHR-SP和WKY大腦皮層神經(jīng)元的毒性,劑量分別為0, 30, 60, 90, 120, 150μM(n=6)。先用MTT法測量,然后根據(jù)實驗結(jié)果,再用流式細胞術(shù)加以驗證和確認,劑量分別為0, 30, 60, 90μM(n=6)。由此確認不能產(chǎn)生細胞毒性的劑量為0, 30, 60, 90μM。 分別制作雙氧水誘導凋亡模型和氧氣-葡萄糖剝奪凋亡模型,觀察利培酮對大腦皮層神經(jīng)元凋亡模型的影響。先用MTT法測量利培酮對WKY和SHR-SP兩種模型凋亡神經(jīng)元的影響(n=6),再用流式細胞術(shù)和TUNEL檢測利培酮對雙氧水造模WKY,SHR和SHR-SP三種凋亡神經(jīng)元的影響,以確定利培酮對神經(jīng)元產(chǎn)生影響是否與血壓因素有關(guān)。 結(jié)果顯示,在劑量0, 30, 60, 90μM時,利培酮不能產(chǎn)生細胞毒性。在這三個劑量下,不管是MTT法,流式細胞術(shù)還是TUNEL,都可檢測到利培酮能夠明顯的促進SHR-SP和SHR的細胞凋亡,而對WKY沒有影響或者影響很小。實驗八利培酮對大腦超顯微結(jié)構(gòu)的影響 雄性SHR-SP,6只,20-22周齡,隨機分成2組,每組3只,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg/d一個月。同樣,雄性WKY,數(shù)目、分組和給藥與SHR-SP相同。一個月后,用日立H-7000電子透射顯微鏡觀察兩組腦部超顯微結(jié)構(gòu)的不同之處,以觀察利培酮對兩種大鼠大腦超顯微結(jié)構(gòu)的影響。 另外,取雄性WKY和SHR-SP,數(shù)目、分組和給藥均與上述相同。一個月后,施行急性大腦中動脈閉塞手術(shù),同樣用電鏡觀察腦部超顯微結(jié)構(gòu),以觀察利培酮是否會加重腦梗死的損害。 結(jié)果顯示,喂養(yǎng)利培酮一個月后,SHR-SP和WKY的微血管內(nèi)皮細胞空泡化,線粒體損傷,染色質(zhì)聚積,溶酶體增加。再施行急性大腦中動脈閉塞手術(shù),空白組本身有一定損害,但給藥組的腦部損害比空白組更加嚴重。 結(jié)論:1.利培酮能夠增加腦卒中風險性。2.利培酮的這一不良作用建立在高血壓基礎(chǔ)上。3.利培酮能夠增加Bax的表達,進而通過線粒體途徑,導致細胞凋亡,最終增加高血壓大鼠的腦卒中易感性。4.利培酮還能損傷大腦微血管內(nèi)皮細胞,影響血管通透性和管壁彈性。
【圖文】：

第二軍醫(yī)大學博士學位論文素化生理鹽水回推導管中的血液后，經(jīng)轉(zhuǎn)動裝置和灌注三通管與壓力換能器連接。同時灌注三通管與恒速推注泵連接，以 1μl/min 的速度推注 20IU/ml 肝素化等滲葡萄糖溶液。整個管道系統(tǒng)應(yīng)排凈氣泡以免影響血壓波形。每搏血壓信號經(jīng)壓力換能器轉(zhuǎn)換為電信號，經(jīng)生理記錄儀放大，由計算機實時記錄每搏收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、心動間期(heart period, HP)等。血壓和心動間期分別以特定要求時間內(nèi)連續(xù)每搏血壓及心動間期的均值表示，血壓波動性(blood pressure variability, BPV)，以及心動間期變異性(heart period variability, HPV)則分別用相同特定時間內(nèi)連續(xù)每搏血壓及心動間期的標準差表示。具體見圖 2。士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 2011年 第09期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯

計算機化清醒自由活動小鼠血壓連續(xù)監(jiān)測系（10μg/kg），使血壓升高 20-40mmHg，量出 BRS 的基礎(chǔ)步驟。心動周期，提取血壓與心動間期數(shù)據(jù)，并 EXCEL 文件，應(yīng)用快捷鍵“Ctrl+w”小值到最大值后 6 個數(shù)據(jù)的包含 SBP 和移至 D、E 兩列，使得最左下腳的數(shù)據(jù)定行程序化分析的關(guān)鍵步驟。b”作 X、Y 散點圖和直線回歸，出現(xiàn) 7 個，心動間期為縱坐標的，，并包括依次后退直線的斜率即為 BRS。。，涉及到 EXCEL 和 TXT 數(shù)據(jù)保存的問
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R749.3

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本文編號：2619527