【摘要】： 兒童孤獨(dú)癥(Autism, MIM 209850)是一種以社會(huì)交往和語言溝通障礙、刻板行為及興趣范圍狹窄為主要特征的兒童廣泛性發(fā)育障礙；也是最常見的兒童精神疾病之一,世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1-6‰。近年來相關(guān)研究已揭示了若干孤獨(dú)癥的易感位點(diǎn)和基因,但其主要易感基因尚不明確�；诩蚁档倪B鎖分析揭示了多個(gè)與孤獨(dú)癥相關(guān)的染色體區(qū)域,其中染色體7q是得到最多重復(fù)驗(yàn)證、并被薈萃分析證實(shí)的孤獨(dú)癥易感位點(diǎn),稱為AUST1。該區(qū)域內(nèi)有一些基因被作為重要的孤獨(dú)癥候選基因開展相關(guān)性研究,如RELN、MET、FOXP2、CNTNAP2、EN2基因等；目前對于這些基因的研究結(jié)論并不一致,有待進(jìn)一步闡明位于該區(qū)域內(nèi)的重要孤獨(dú)癥易感基因。 本研究以中國漢族兒童孤獨(dú)癥患者為研究對象(共455名患者,所有患者均根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)作出診斷并簽署知情同意書,同時(shí)選用1097名中國漢族正常人作為對照),用Illumina Human CNV-370基因芯片進(jìn)行基因分型,對孤獨(dú)癥候選基因開展病例-對照關(guān)聯(lián)研究。在本研究中,分析了位于染色體7q、通過連鎖分析獲得最高重復(fù)性的3個(gè)區(qū)域：7q22、7q31和7q35-qter;在以上區(qū)域中挑選了10個(gè)基因(NPTX2、LRRN3、GPR85、FOXP2、MET、ST7、WNT2、GRM8、EN2和CNPY1基因)作為孤獨(dú)癥候選基因進(jìn)行分析。 通過對中國漢族兒童孤獨(dú)癥患者的病例-對照研究發(fā)現(xiàn)4個(gè)基因存在與孤獨(dú)癥顯著相關(guān)的位點(diǎn),它們分別是MET基因(rs2237712,x2=5.845,p=0.0156；rs2237713，x2=6.1,p=0.0135),ST7基因(rs7788320,x22=5.037,p=0.0248；rs7785492，x22=4.341,p=0.0372),EN2基因(rs1861958,x22=4.341,p=0.0372)和GRM8基因(rs2108849，x2=4.92,p=0.0266；rsl419472，，x2=4.12,p=0.0424；rsll563410，x2=6.573,p=0.0104；rsll56653，x2=4.181,p=0.0409；rs2283089，x2=4.377,p=0.0364)。此外,本課題組的前期研究還證實(shí)了位于染色體7q35-36的CNTNAP2基因也與中國漢族兒童孤獨(dú)癥顯著相關(guān)。綜上所述,MET、ST7、GRM8、EN2和CNTNAP2基因可能是位于染色體7q的重要孤獨(dú)癥易感基因。 精神分裂癥(Schizophrenia, MIM 181500)是一種最常見的精神疾病,以基本個(gè)性的改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征。全世界平均患病率約為1%。研究表明：精神分裂癥屬于多基因遺傳病,1p、1 q、4p、6p、7q、8p、13q、22q等若干染色體區(qū)域可能存在精神分裂癥易感位點(diǎn)(基因)。 人類RELN(Reelin)基因位于染色體7q22,編碼一個(gè)由3461個(gè)氨基酸組成的分泌型糖蛋白,在胚胎發(fā)育時(shí)期參與神經(jīng)元遷移和大腦皮層、海馬、小腦等高度層狀結(jié)構(gòu)形成的重要發(fā)育過程中,在成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控突觸可塑性。精神分裂癥、雙相情感障礙、孤獨(dú)癥和無腦回畸形等患者死后的尸檢均發(fā)現(xiàn)腦部RELN基因表達(dá)量顯著降低；有研究者提出該基因與多種精神疾病(如精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙以及孤獨(dú)癥)的發(fā)病機(jī)制均相關(guān)。分子遺傳學(xué)研究提供了RELN基因可能是精神分裂癥易感基因的證據(jù),但在中國人群中尚無相關(guān)報(bào)道。 本研究以中國漢族精神分裂癥家系為研究對象(包括44個(gè)家系,共計(jì)244名家系成員,其中104人被確診為精神分裂癥患者；所有診斷均由相關(guān)臨床醫(yī)師根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)作出)。通過TaqMan-PCR法對位于RELN基因內(nèi)部的2個(gè)SNPs位點(diǎn)(rs2229864和rs736707)進(jìn)行基因分型,采用家系內(nèi)傳遞不平衡檢驗(yàn)開展RELN基因多態(tài)性與中國漢族人群精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究。結(jié)果顯示：在精神分裂癥家系中,SNP-rs2229864的C等位基因頻率分布存在顯著差異(χ2=7.049,p=0.0079),rs2229864-rs736707組成的單倍型“TT”傳遞與未傳遞的比例存在顯著差異(x2=7.438,p=0.0064)。本研究表明：RELN基因可能與中國漢族人群精神分裂癥發(fā)生相關(guān),該基因可能是一個(gè)精神分裂癥的易感基因。
【圖文】：

表示SNPs的另一種基因型，則 010/001與000/011個(gè)體代表的相型是不一樣的，盡管二者在各個(gè)位點(diǎn)上的基因型是一樣的。在實(shí)際問題中，需要選擇一些有代表性的SNPs進(jìn)行研究，這些SNPs就被稱為標(biāo)簽SNPs(幾gSNPs)，圖1一11給出了挑選標(biāo)簽SNps的大致過程[78]。

......一 一圖l一12:rs2237712在幾伍了基因上的位置Chttp刃wv門刀.nebi.nlm.nih.gov/sites/nuecore今根據(jù)HaPMaP數(shù)據(jù)庫的連鎖群(L一D)分析(見圖1一13，來自httP刃~.haPmaP.org)，rs38845一rs2237712一rs2237713一rs38846一rs38849處于很接近的不同連鎖群中(圖中紅色區(qū)域所示)，都位于靠近該基因前部的區(qū)域�？傊覀兊难芯拷Y(jié)果與Sousa等「25]的結(jié)論一致:人花T基因可能是一個(gè)孤獨(dú)癥的易感基因。
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R749.94;R749.3

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 楊曉斌;RELN基因4個(gè)單核甘酸多態(tài)性與佤族精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

本文編號(hào)：2616163