【摘要】：重性抑郁障礙(Major depressive disorder, MDD)是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病,具有終生高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率和高疾病負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)。盡管大量的家系研究、雙生子和寄養(yǎng)子研究表明MDD是一種遺傳性疾病,但是基于以往多種假說(shuō)的研究均難以完企闡明具體發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)興起的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study, GWAS)方法,由于是從全基因組水平來(lái)探尋復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)理而不需基于任何的疾病發(fā)生假說(shuō),已成功新發(fā)現(xiàn)了一些與人類復(fù)雜性疾病或性狀相關(guān)聯(lián)的遺傳變異,為進(jìn)一步探索人類復(fù)雜性疾病發(fā)生機(jī)制提供了線索。自2008年以來(lái)有關(guān)MDD的GWAS研究也相繼見(jiàn)報(bào)。 由于日前對(duì)于MDD的GWAS研究主要集中于歐洲人群,而不同人群可能具有不同的等位基因頻率及不同的連鎖不平衡區(qū)域,因此,MDD的GWAS的研究結(jié)果有必要在中國(guó)人群中進(jìn)行再分析。另外,由于MDD是一種多基因復(fù)雜疾病,其發(fā)病可能涉及基因-基因相互作用、基因內(nèi)部位點(diǎn)間的相互作用、基因-環(huán)境相互作用等因素,因此在結(jié)果分析時(shí)應(yīng)對(duì)多因素相互作用的現(xiàn)象予以關(guān)注。 本課題組前期工作已系統(tǒng)地對(duì)GWAS研究提示的陽(yáng)性基因在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行驗(yàn)證。在543例MDD患者和524例正常對(duì)照中分析了16個(gè)GWAS研究提示的陽(yáng)性基因,發(fā)現(xiàn)EHD3、FREM3和PTPRR三個(gè)基因與MDD相關(guān)。基于前期的工作基礎(chǔ),本研究在519例MDD患者和468例對(duì)照中,對(duì)EHD3、FREM3和PTPRR基因進(jìn)行全基因覆蓋的系統(tǒng)篩查,分析這些基因以及基因間或位點(diǎn)間的相互作用與疾病發(fā)生的關(guān)系。同時(shí),對(duì)517例患者進(jìn)行了漢密頓抑郁量表和漢密頓焦慮量表的評(píng)定,然后對(duì)47例患者進(jìn)行了認(rèn)知功能的評(píng)定,研究基因與MDD臨床癥狀和內(nèi)表型的關(guān)系。 結(jié)果顯示,PTPRR基因的rs1513105與MDD顯著相關(guān),其C等位基因(p=0.0027)和C/C基因型(p=0.01)可以提高M(jìn)DD的易感性。以性別分層后,rs1513105在女性樣本中也顯示出與MDD相關(guān),其C等位基因(p=0.00044)和C/C基因型(p=0.0036)可以顯著提高M(jìn)DD的易感性,而在男性樣本中卻不存在這種相關(guān)性；EHD3基因的rs619002和rs644926也顯示出這種性別特異性效應(yīng),其僅在女性樣本中與MDD相關(guān)。 基因-基因相互作用分析顯示,EHD3基因的兩個(gè)陽(yáng)性SNPs位點(diǎn)rs619002和rs644926分別與FREM3基因的5個(gè)SNPS位點(diǎn)的組合均與疾病顯著相關(guān),其中,以rs619002(EHD3)-rs1112714(FREM3)(p=0.0059)組合和rs644926(EHD3)-rs13130123(FREM3)(P=0.007)組合最為顯著,其rs619002(G)-rs1112714(T)（p=4.02×10-6)組合和rs644926(A)-rs11938298(G)(p=3.85×10-6)組合顯著降低疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),在攜帶rs619002-G等位基因和攜帶rs644926-A等位基因的樣本中,FREM3基因的5個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型頻率在患者和對(duì)照間均有顯著性差異,其中以rs11938298最為顯著(rs619002-rs11938298：p=0.00049；rs644926-rs11938298：p=0.0001)；而在攜帶rs619002-A/A基因型和rs644926-G/G基因型的樣本中,FREM3基因的5個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型頻率在患者和對(duì)照間不存在顯著差異。同樣,在分析MDD的臨床表型時(shí)也發(fā)現(xiàn)相同的效應(yīng).這些結(jié)果提示EHD3基因的rs619002和rs644926與FREM3基因的5個(gè)SNPs位點(diǎn)在疾病與入睡困難表型的發(fā)生過(guò)程中存在上位效應(yīng)。 MDD內(nèi)表型分析顯示,EHD3基因的rs3769621與MDD患者操作能力和記憶功能障礙顯著相關(guān)；FREM3基因的rs1553067與MDD患者言語(yǔ)能力障礙顯著相關(guān)：PTPRR基因的rs2203231與MDD患者記憶功能障礙顯著相關(guān)。 本研究在遺傳學(xué)層面發(fā)現(xiàn),EHD3對(duì)FREM3基因的上位效應(yīng)可能在MDD及其入睡困難癥狀臨床表型的發(fā)生過(guò)程中具有重要作用；PTPRR基因可能在MDD的發(fā)生過(guò)程中具有性別特異的作用：這三個(gè)基因可能也與MDD的操作能力、言語(yǔ)能力以及記憶功能障礙相關(guān)聯(lián)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2484422