發(fā)布時(shí)間：2019-04-15 23:04

【摘要】：目的： 選取抑郁障礙建模成功的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，按其是否給予慢性輕性不可預(yù)見(jiàn)性刺激（CMS）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）進(jìn)行分組，給予急性期和慢性期的干預(yù)，比較小鼠抑郁樣行為的變化以及海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的情況，分析海馬損傷指標(biāo)的差異與抑郁樣行為指標(biāo)差異之間的相關(guān)性，初步探討GSK-3β與抑郁障礙的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。 方法： 1、按照隨機(jī)分組的方法，將40只C57BL/6J小鼠（清華大學(xué)提供）按是否給予慢性輕性不可預(yù)見(jiàn)性刺激(CMS)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）隨機(jī)分為5組,每組8只，分別為①正常對(duì)照組（control）②GSK3β過(guò)表達(dá)組（Lvx-GSK3β）、③GSK3β過(guò)表達(dá)+CMS組（Lvx-GSK3β+CMS）、④GSK3β過(guò)表達(dá)+氟西汀組（Lvx-GSK3β+fluoxetine）⑤GSK3β過(guò)表達(dá)+CMS+氟西汀組（Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine）。2.急性期干預(yù)：藥物組按設(shè)計(jì)劑量20mg/kg的劑量，注射一次，非藥物組不進(jìn)行藥物干預(yù)，其他處理同藥物組，半小時(shí)后，通過(guò)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)評(píng)估小鼠的抑郁行為。3.慢性期干預(yù)：藥物組按設(shè)計(jì)劑量12mg/kg/d，干預(yù)時(shí)間14天。對(duì)照組不進(jìn)行藥物干預(yù)，其他處理同干預(yù)組。于第15天，評(píng)估其整體行為學(xué)指標(biāo)。同時(shí)斷頭處死小鼠，取海馬組織做冰凍切片，檢測(cè)海馬齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞凋亡情況。最后用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 結(jié)果： 1、單次給藥30分鐘后，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)及懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示：與正常組相比，過(guò)表達(dá)GSK-3β組（Lvx-GSK3β）和過(guò)表達(dá)GSK3β應(yīng)激組（Lvx-GSK3β+CMS），相對(duì)于正常對(duì)照組（control），其不動(dòng)時(shí)間明顯增加,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+CMS組相對(duì)于Lvx-GSK3β組，其不動(dòng)時(shí)間明顯增加，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Lvx-GSK3β組及Lvx-GSK3β+CMS組與其相對(duì)應(yīng)的給予氟西汀處理組（Lvx-GSK3β+fluoxetine組和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine組）相比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 2、連續(xù)給予氟西汀處理兩周后，于次日行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)及懸尾實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：與正常組相比，過(guò)表達(dá)GSK-3β組（Lvx-GSK3β）及過(guò)表達(dá)GSK3β應(yīng)激組（Lvx-GSK3β+CMS），相對(duì)于正常對(duì)照組（control），其不動(dòng)時(shí)間明顯增加,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+CMS組相對(duì)于Lvx-GSK3β組，其不動(dòng)時(shí)間明顯增加，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Lvx-GSK3β組及Lvx-GSK3β+CMS組與其相對(duì)應(yīng)的給予氟西汀處理組（Lvx-GSK3β+fluoxetine組和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine組）相比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+fluoxetine組與Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine組相比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+fluoxetine組和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine組分別與control組比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 3、灌注處死小鼠，取其海馬組織做冰凍切片，觀察小鼠海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞（NeuralprecursorcellsNPCs）的凋亡情況。 TUNEL染色結(jié)果（綠色）：Lvx-GSK3β小鼠海馬齒狀回區(qū)TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞較空白組數(shù)量多（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS組相對(duì)于Lvx-GSK3β組小鼠海馬齒狀回區(qū)TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量多（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+fluoxetine組較Lvx-GSK3β組相比，TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量少（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine組與Lvx-GSK3β+CMS組相比TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量少（P＜0.01）。 DAPI定位結(jié)果示（藍(lán)色）：Lvx-GSK3β小鼠海馬齒狀回區(qū)活性細(xì)胞較空白組數(shù)量少（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS組相對(duì)于Lvx-GSK3β組小鼠海馬齒狀回區(qū)活性細(xì)胞數(shù)量少（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+fluoxetine組較Lvx-GSK3β組相比活性細(xì)胞數(shù)量多（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine組與Lvx-GSK3β+CMS組相比活性細(xì)胞數(shù)量多（P＜0.01）。 結(jié)論： 1、GSK-3β可能與抑郁障礙的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸有關(guān)； 2、慢性應(yīng)激性刺激可能是影響抑郁障礙預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素; 3、GSK-3β可能參與了小鼠海馬神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)。 目的： 通過(guò)檢測(cè)重性抑郁障礙患者（MDD）治療前后以及正常對(duì)照外周血有核細(xì)胞糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的表達(dá)水平，以及自身絲氨酸磷酸化GSK-3β(p-Ser9-GSK-3β)的活性，比較其差異，初步探討GSK-3β與抑郁障礙發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。 方法： 采用病例對(duì)照研究以及前瞻性追蹤治療研究設(shè)計(jì)的方法。以17例重性抑郁障礙患者（患者組）和與之性別年齡相匹配的17例健康志愿者（對(duì)照組）為研究對(duì)象，患者組給予8周選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀分散片的治療，采用免疫印跡法，檢測(cè)重性抑郁障礙患者治療前后以及正常對(duì)照組，外周血有核細(xì)胞中GSK-3β及p-Ser9-GSK-3β的表達(dá)水平，最后由SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理。 結(jié)果： 1、重性抑郁障礙患者的臨床療效：重性抑郁障礙患者治療前，漢密頓焦抑郁量表(HAMD(17項(xiàng))評(píng)分：26.12±1.73分，治療后其評(píng)分為：10.06±2.59分。治療前后差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（P＜0.001）。漢密頓焦抑郁量表減分比（治療前－治療后/治療前）為67%±8.9%。重性抑郁障礙患者抑郁障礙狀均明顯好轉(zhuǎn)（減分率≥50%）。 2、通過(guò)蛋白免疫印跡（westernblotting）的方法，，檢測(cè)受試者外周血中GSK-3β的蛋白表達(dá)情況，結(jié)果示： 三組間用單因素方差分析的方法檢測(cè)其組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.017）；治療前患者組外周血中GSK-3β的蛋白表達(dá)明顯高于正常組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.006）；經(jīng)過(guò)氟西汀分散片抗抑郁治療后，其外周血中GSK-3β的蛋白表達(dá)與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.039）；和正常對(duì)照組相比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。 3、通過(guò)蛋白免疫印跡（westernbloating）的方法，檢測(cè)受試者外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表達(dá)情況，結(jié)果示： 三組間用單因素方差分析的方法檢測(cè)其組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.046）；治療前患者外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.038）；經(jīng)過(guò)氟西汀分散片抗抑郁治療后，其外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表達(dá)與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.027）；和正常對(duì)照組相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.015） 結(jié)論： 1、GSK-3β可能參與了重性抑郁障礙的發(fā)生及發(fā)展； 2、調(diào)節(jié)自身絲氨酸磷酸化的GSK-3β的信號(hào)傳導(dǎo)通路可能參與了抑郁障礙的發(fā)展； 3、氟西汀分散片可以通過(guò)磷酸化GSK-3β使其失活，進(jìn)而發(fā)揮藥理學(xué)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2458574