發(fā)布時間：2018-11-02 11:26

【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是65歲及65歲以上人群中最常見的一種癡呆癥,以伴隨有明顯病理改變(例如淀粉樣蛋白斑(Abeta)及神經(jīng)纖維纏結(jié)(Tau))的認(rèn)知功能障礙為特征,并且具有一定的遺傳易感性。最常見的非家族性AD——遲發(fā)型AD病因極為復(fù)雜,但APOE ε4是公認(rèn)的AD易感因子。AD APOE ε4攜帶者與非攜帶者在的病理和臨床表現(xiàn)不同,對藥物治療反應(yīng)性也不同,表明兩者的發(fā)病機(jī)制與藥靶不同,亟需整合研究和分層治療。單基因水平的研究對復(fù)雜性疾病而言已不能滿足現(xiàn)代精確醫(yī)學(xué)的要求,AD組學(xué)數(shù)據(jù)庫為在系統(tǒng)水平上研究AD提供契機(jī),利用現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)分析手段,從中挖掘出前所未知的疾病生物學(xué)信息和新的藥靶。本課題以AD APOE ε4攜帶者與非攜帶者之間的差異性作為基礎(chǔ),利用公共及申請數(shù)據(jù)庫,采用GWAS、遺傳學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)、統(tǒng)計學(xué)以及圖論等方法以及分子生物學(xué)實驗技術(shù),構(gòu)建差異共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)與蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò),對ADAPOE ε4攜帶者與非攜帶者之間的遺傳和基因表達(dá)差異進(jìn)行探索和新藥靶的發(fā)現(xiàn)。研究結(jié)果表明：① AD APOE 4攜帶者與非攜帶者之間存在著明顯的遺傳異質(zhì)性,AD APOE ε4非攜帶者特異性易感位點rs6816078與單倍型塊rs28604990-rs7955747與腦脊液生物標(biāo)記物(Abeta 和 Tau)相關(guān)。②AD APOEε4攜帶者與非攜帶者存在特異性共表達(dá)模塊(攜帶者中有violet和darkmagenta模塊,非攜帶者中有l(wèi)ightcyan模塊),AD APOE ε4攜帶者的模塊具有顯著的遺傳基礎(chǔ)。AD APOE ε4攜帶者與非攜帶者的特異性共表達(dá)模塊中的ACLY, GAD2, DDIT3等基因是潛在AD藥物的靶標(biāo)。①AD APOE ε4攜帶者與非攜帶者之間存在很多不同的易感基因,實驗驗證進(jìn)一步表明AD APOE ε4攜帶者的關(guān)鍵基因FYN和CAMK2A/2B的蛋白表達(dá)水平受到APOE ε4的調(diào)控,并且發(fā)現(xiàn)FYNsiRNA可顯著逆轉(zhuǎn)APOE ε4對神經(jīng)軸突的毒性作用。本研究首次在系統(tǒng)層面上闡明了AD APOE ε4攜帶者與非攜帶者在遺傳水平和基因表達(dá)水平上的差異并發(fā)現(xiàn)了潛在藥靶一一逆轉(zhuǎn)APOE ε4經(jīng)毒性作用的新型siRNA,為進(jìn)一步開展AD的精細(xì)化分型和系統(tǒng)藥理學(xué)研究提供了實驗依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:Alzheimer's disease (Alzheimer's Disease, AD) is the most common form of dementia in people 65 and older. It is characterized by cognitive impairment associated with obvious pathological changes, such as amyloid spot (Abeta) and neurofibrillary tangles (Tau), and has a certain genetic susceptibility. The most common etiology of non-familial AD-- delayed type AD is very complicated, but APOE 蔚 4 is a recognized AD susceptibility factor. AD APOE 蔚 4 carriers and non-carriers in the pathological and clinical manifestations are different, and the response to drug treatment is also different. These results suggest that the pathogenesis of both is different from that of drug target, so it is necessary to integrate research and stratification therapy. The study of single gene level can no longer meet the requirements of modern accurate medicine for complex diseases. The AD database provides an opportunity for the study of AD at the system level and makes use of existing big data analysis methods. Discover previously unknown biological information and new drug targets. Based on the differences between carriers and non-carriers of AD APOE 蔚 4, using common and application databases, GWAS, genetics, systematic pharmacology, statistics and graph theory, and molecular biological experimental techniques, the study was carried out. The differential coexpression network and protein-protein interaction network were constructed to explore the genetic and gene expression differences between carriers and non-carriers of ADAPOE 蔚 4 and to find new drug targets. The results showed that: 1 there was significant genetic heterogeneity between AD APOE 4 carriers and non carriers. The specific susceptibility site (rs6816078) of AD APOE 蔚 4 was associated with haplotype rs28604990-rs7955747 and cerebrospinal fluid biomarkers (Abeta and Tau). 2AD APOE 蔚 4 carriers and non-carriers had specific coexpression modules (violet and darkmagenta modules in carriers). There is a significant genetic basis for), AD APOE 蔚 4 carriers in non-carriers, and ACLY, GAD2, in specific coexpression modules of. AD APOE 蔚 4 carriers and non-carriers. DDIT3 and other genes are targets of potential AD drugs. There are many different susceptibility genes between 1AD APOE 蔚 4 carriers and non-carriers. The results showed that the expression of FYN and CAMK2A/2B in AD APOE 蔚 4 carriers was regulated by APOE 蔚 4, and FYNsiRNA could reverse the toxicity of APOE 蔚 4 to axons. This study was the first time to elucidate the genetic and gene expression levels of AD APOE 蔚 4 carriers and non carriers at the systemic level, and found a novel siRNA, with potential drug targets to reverse the toxic effects of APOE 蔚 4. It provides the experimental and theoretical basis for the further development of the fine classification of AD and systematic pharmacology research.
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16

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本文編號：2305876