【摘要】：應激是機體對內部或外界各種刺激所產生的一種非特異性應答反應的總和。適度應激能夠促使人體進行合理的自我心理和生理狀態(tài)的調整,有助于提高機體的適應能力和活動效率。然而過強的應激或者長期慢性應激狀態(tài),均會累及我們的心身健康和生活質量。面對同樣或相類似的應激因素,不同的個體表現(xiàn)出的適應能力是不同的,這與身體素質、健康狀況、個人經(jīng)歷以及對待事物的不同評價等相關,即為應激反應的個體差異性及主觀性。已經(jīng)證實,老化個體更容易患有神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,同時,機體內環(huán)境的變化可以波及大腦對應激的反應。那么,腦老化伴隨的一系列腦組織結構和功能變化是否會促使機體對應激的反應更加強烈?應激造成的認知功能下降是否受到腦老化的影響,其機制有哪些?雖然大量研究探索了應激反應對腦功能的影響,但慢性應激與老化和認知功能的關系及相關機制仍需要進一步探究。不可預知性慢性溫和應激(UCMS)是研究應激相關機制較為理想的模型,采用多種不同的心理和/或環(huán)境應激源,模擬與人類環(huán)境相似的應激狀況,是目前比較常用和公認的模型。連續(xù)數(shù)周的慢性應激可使動物表現(xiàn)出應激相關的各種病理性表現(xiàn),包括情緒、神經(jīng)內分泌、神經(jīng)化學以及行為學等方面的變化。SAMP8小鼠表現(xiàn)為較早出現(xiàn)的認知下降(快速老化),并出現(xiàn)與阿爾茨海默病類似的神經(jīng)病理改變,是研究老化較為理想的模型。SAMR1小鼠無快速老化的相關特征,通常作為SAMP8的對照組。Morris水迷宮測試和新異物體識別實驗是較為經(jīng)典的測定嚙齒類動物認知功能的實驗方法,分別用于評價與海馬相關的空間及情景記憶等方面的認知功能變化。突觸可塑性在出生后隨著發(fā)育逐漸變化,成年時相對穩(wěn)定,老年階段緩慢退化。海馬的突觸可塑性在學習和記憶的形成、神經(jīng)變性性疾病的發(fā)展過程中起到了重要的作用。海馬區(qū)突觸結構和功能的變化可導致認知功能的改變。因此,海馬突觸可塑性可視為腦老化相關認知功能障礙的神經(jīng)生物學基礎。氟西汀是一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑,主要用于抑郁癥的治療。已有研究報道,氟西汀可以對抗神經(jīng)元毒性,有效促進神經(jīng)元的分化,提高突觸可塑性,具有神經(jīng)保護作用,改善認知功能障礙。本課題組前期亦有研究結果顯示,氟西汀對于應激后成年SD大鼠的認知功能及抑郁情緒具有改善作用,而氟西汀對于應激后老齡SAMP8小鼠認知功能的影響還未有報道。本課題采用SAMP8小鼠和SAMR1小鼠作為研究對象,觀察不可預知性慢性溫和應激對快速老化小鼠和老化抵抗小鼠的神經(jīng)病理學、學習記憶能力、突觸結構可塑性的影響,并進一步探討SSRI藥物氟西汀對于應激后相關認知功能障礙的治療作用,并探討相關機制。第一部分 慢性應激對SAMP8小鼠認知功能和神經(jīng)超微結構的影響目的:觀察不可預知性慢性溫和應激對SAMR1和SAMP8小鼠的神經(jīng)病理學和學習記憶能力的影響,明確快速老化小鼠和老化抵抗小鼠的大腦對應激的耐受力是否存在差異。方法:1采用6月齡雄性SAMR1及SAMP8小鼠,隨機分為四組:1)R1(SAMR1小鼠不接受應激處理);2)UCMS+R1(SAMR1小鼠接受應激處理);3)P8(SAMP8小鼠不接受應激處理);4)UCMS+P8(SAMP8小鼠接受應激處理)。UCMS處理連續(xù)4周,建立慢性應激模型。2記錄在應激操作開始前和4周的應激操作結束后行為學開始前的體重,分別記錄為應激前和應激后的體重,反應小鼠的整體狀態(tài)。3完成4周的慢性應激后,采用新異物體識別實驗和Morris水迷宮實驗觀察各組小鼠的認知功能。4行為學實驗后通過透射電子顯微鏡觀察各組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元及突觸的超微結構。結果:1應激操作開始前,兩組SAMR1小鼠之間的體重無明顯差異(P0.05),兩組SAMP8小鼠之間的體重無明顯差異(P0.05)。應激結束后,SAMR1小鼠與SAMR1應激組小鼠之間體重無明顯差異(P0.05);與SAMP8組的小鼠相比,UCMS+P8組小鼠體重明顯下降(P0.05)。以上結果表明,慢性應激對SAMR1小鼠的體重無明顯影響,慢性應激后SAMP8小鼠的體重下降。2新異物體識別實驗結果顯示,在1小時和24小時的時間測試各組小鼠對兩個物體的總觸碰時間沒有明顯的差異(P0.05)。在1小時和24小時測試結果顯示,SAMR1小鼠與SAMR1應激組小鼠的認知指數(shù)相比無明顯差異(P0.05);SAMP8組的小鼠的認知指數(shù)與SAMR1小鼠相比降低(P0.05),同時,與SAMP8組的小鼠相比,UCMS+P8組小鼠的認知指數(shù)明顯下降(P0.05)。3 MWM水迷宮實驗評價了各組小鼠海馬依賴性的空間學習記憶能力。定位巡航實驗結果顯示,R1組和UCMS+R1組小鼠的逃避潛伏期無顯著的差異(P0.05)。與R1組小鼠相比,P8組小鼠的逃避潛伏期明顯延長(P0.05)。然而,慢性應激進一步增加了延長的逃避潛伏期(P0.05,UCMS+P8 vs P8組)。在空間探索實驗中,我們撤去水下隱形平臺。R1組和UCMS+R1組小鼠的穿越平臺次數(shù)無顯著差異(P0.05)。與R1組小鼠相比,P8組小鼠穿越平臺的次數(shù)明顯減少,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。UCMS+P8組小鼠的穿越平臺次數(shù)進一步減少(P0.05,UCMS+P8 vs P8組)。上述結果說明SAMP8小鼠的老化因素導致了其的認知功能下降,而慢性應激進一步加劇了SAMP8小鼠的認知功能障礙,而本實驗采用的應激方案對SAMR1小鼠的認知功能無明顯影響。4透射電子顯微鏡觀察了各組小鼠之間海馬CA1區(qū)神經(jīng)元和突觸超微結構的差異。SAMR1組小鼠海馬神經(jīng)元細胞膜清晰可見,細胞質基質及核糖體分布均勻,線粒體膜及線粒體嵴結構清晰完整,粗面內質網(wǎng)呈現(xiàn)片層狀或管泡狀,高爾基復合體由單層膜構成4-8個平行排列的扁囊,中間形成囊腔,細胞核核質分布均勻;突觸數(shù)量較多,突觸前膜、后膜及間隙結構清晰,突觸之間的鏈接部位明顯,突觸小泡數(shù)量豐富。UCMS+R1組小鼠海馬神經(jīng)元較SAMR1組無明顯改變,細胞基質內偶爾可見脂肪滴及脂褐素;UCMS+R1組小鼠與SAMR1組比較,突觸結構無明顯改變。SAMP8組小鼠海馬神經(jīng)元細胞膜尚完整,細胞質基質及核糖體分布尚均勻,線粒體嵴膜部分融合,粗面內質網(wǎng)輕度腫脹,部分高爾基復合體膜結構模糊,細胞核和核膜結構尚完整,細胞質和胞核出現(xiàn)水腫;突觸結構欠清晰,偶爾可見突觸前末端腫脹。UCMS+P8組小鼠海馬神經(jīng)元細胞膜模糊不清,細胞質出現(xiàn)水腫,基質不均勻,線粒體、內質網(wǎng)、高爾基復合體等各種細胞器數(shù)量均減少,線粒體嵴膜融合嚴重,粗面內質網(wǎng)脫顆粒。胞核內染色質邊集、核膜模糊。突觸前膜腫脹并破壞,突觸后膜增厚,突觸間隙模糊。第二部分 慢性應激對SAMP8小鼠突觸可塑性相關標志物的影響目的:觀察SAMR1及SAMP8小鼠海馬部位突觸可塑性相關標志物的蛋白和m RNA水平的表達,從而探討慢性應激后相關的分子生物學機制,明確SAMP8小鼠應激耐受力下降的原因。方法:1動物分組及模型制備同第一部分。2蛋白印跡(Western blotting)實驗方法觀察各組小鼠海馬PSD95、SYN、BDNF和Trk B蛋白水平的表達。3 RT-PCR實驗方法觀察各組小鼠海馬PSD95、SYN、BDNF和Trk B m RNA的表達。結果:1慢性應激對小鼠海馬PSD95和SYN蛋白和m RNA水平的影響。與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬PSD95和SYN蛋白的表達降低(P0.05)。R1組和UCMS+R1組小鼠海馬PSD95和SYN蛋白的表達無顯著差異,應激對SAMR1小鼠海馬突觸可塑性相關蛋白的表達無明顯影響(P0.05)。與P8組相比,UCMS+P8組小鼠海馬PSD95和SYN蛋白表達水平進一步降低(P0.05)。RT-PCR結果與Western blotting類似。PSD95和SYN m RNA在SAMR1組海馬的表達明顯高于SAMP8小鼠,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。與P8組小鼠相比,UCMS+P8組小鼠海馬PSD95和SYN m RNA的表達明顯下降(P0.05),而R1組和UCMS+R1組之間海馬m RNA的表達無明顯差異。結果顯示UCMS后SAMP8小鼠海馬PSD95和SYN m RNA及蛋白的表達下降。2慢性應激對小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白的影響。與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白的表達降低(P0.05)。R1組和UCMS+R1組小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白的表達沒有顯著的差異,應激對SAMR1小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白的表達無明顯影響(P0.05)。與P8組相比,UCMS+P8組小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白表達水平進一步降低(P0.05)。RT-PCR結果與Western blotting類似。BDNF和Trk B m RNA在SAMR1組海馬的表達明顯高于SAMP8小鼠,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。與P8組小鼠相比,UCMS+P8組小鼠海馬BDNF和Trk B m RNA的表達明顯下降(P0.05),而R1組和UCMS+R1組之間海馬m RNA的表達無明顯差異。結果表明UCMS后SAMP8小鼠海馬BDNF和Trk B m RNA及蛋白的表達下降。第三部分 氟西汀對慢性應激后SAMP8小鼠認知功能的影響及相關機制探討目的:利用UCMS小鼠模型研究SSRI藥物氟西汀對于應激后相關認知功能障礙的治療作用,并探討相關機制。方法:1采用6月齡雄性SAMR1及SAMP8小鼠,隨機分為四組:1)R1組(SAMR1小鼠不接受應激處理);2)P8組(SAMP8小鼠不接受應激處理);3)UCMS組(SAMP8小鼠接受應激處理);4)Flu組(應激的SAMP8小鼠接受氟西汀治療)。2慢性不可預知性溫和應激(UCMS)的干預及藥物治療UCMS組小鼠接受隨機排列的低強度的社會和環(huán)境應激源的應激處理,每天隨機挑選2-3種應激源,連續(xù)應激6周。應激源同第一部分。氟西汀用0.9%氯化鈉配置成終濃度2mg/ml。應激2周后,氟西汀組的小鼠接受氟西汀腹腔注射,每周7天,連續(xù)治療4周,氟西汀使用量為20mg/kg(10ml/kg)。其它組小鼠接受同等量的生理鹽水腹腔注射。3記錄在應激操作開始前和應激6周的應激操作結束后(氟西汀治療結束后)行為學開始前的體重,分別記錄為應激前和應激后的體重,反應小鼠的整體狀態(tài)。4氟西汀治療結束后,采用蔗糖偏愛實驗觀察各組小鼠的抑郁狀態(tài),Morris水迷宮實驗觀察各組小鼠的認知功能。5行為學實驗后通過透射電子顯微鏡觀察各組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元及突觸的超微結構。6蛋白印跡(Western blotting)實驗方法觀察各組小鼠海馬PSD95、SYN、BDNF和Trk B蛋白水平的表達及Bcl-2和Bax蛋白的表達。7 RT-PCR實驗方法觀察各組小鼠海馬PSD95、SYN、BDNF和Trk B m RNA的表達。結果:1應激操作開始前,各組SAMP8小鼠之間的體重無明顯差異(P0.05)。應激后,與SAMP8組的小鼠相比,UCMS組小鼠體重明顯下降(P0.05);與UCMS組小鼠,Flu組小鼠的體重明顯增多(P0.05)。以上結果說明,慢性應激使SAMP8小鼠體重減輕,而給予氟西汀治療后小鼠體重增加。2蔗糖飲水實驗:與P8組相比,UCMS組小鼠的蔗糖偏愛值明顯下降(P0.05);與UCMS組相比,Flu組小鼠的蔗糖偏愛值明顯增多,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。上述結果說明慢性應激導致了SAMP8小鼠抑郁樣狀態(tài)的產生,而氟西汀的治療改善了其抑郁表現(xiàn)。3 MWM水迷宮實驗評價了各組小鼠海馬依賴性的空間學習記憶能力。定位巡航實驗結果顯示,與R1組小鼠相比,P8組小鼠的逃避潛伏期明顯延長(P0.05)。然而,慢性應激進一步增加了延長的逃避潛伏期(P0.05,UCMS vs P8組),與UCMS組相比,Flu組小鼠的逃避潛伏期縮短(P0.05)。在空間探索實驗中,我們撤去水下隱形平臺。與R1組小鼠相比,P8組小鼠穿越平臺的次數(shù)明顯減少,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05);接受慢性應激處理的SAMP8小鼠的穿越平臺次數(shù)進一步減少(P0.05,UCMS+P8 vs P8組);與UCMS組相比,Flu組小鼠的穿越平臺次數(shù)明顯增多(P0.05)。上述結果說明慢性應激進一步加劇了SAMP8小鼠的認知功能障礙,而氟西汀的治療改善了其認知功能的損傷。4氟西汀治療改善了慢性應激后SAMP8小鼠腦內海馬CA1區(qū)神經(jīng)元及突觸的受損情況。5與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬PSD95和SYN蛋白和m RNA的表達降低(P0.05);與P8組相比,UCMS組小鼠海馬PSD95和SYN蛋白和m RNA的表達水平進一步降低(P0.05);與UCMS組相比,Flu組小鼠海馬PSD95和SYN蛋白和m RNA的表達水平升高(P0.05)。結果說明UCMS降低了SAMP8小鼠海馬PSD95和SYN蛋白和m RNA的表達,而氟西汀治療逆轉了應激后蛋白和m RNA表達的變化。6與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白和m RNA的表達降低(P0.05);與P8組相比,UCMS組小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白和m RNA的表達水平進一步降低(P0.05);與UCMS組相比,Flu組小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白和m RNA的表達水平升高(P0.05)。結果說明UCMS降低了SAMP8小鼠海馬BDNF和Trk B蛋白和m RNA的表達,而氟西汀治療逆轉了應激后BDNF和Trk B蛋白和m RNA表達的變化。7氟西汀對各組小鼠海馬凋亡相關蛋白Bcl-2和Bax的表達的影響。與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬Bcl-2蛋白的表達降低(P0.05);與P8組相比,UCMS組小鼠海馬Bcl-2蛋白表達水平進一步降低(P0.05);與UCMS組相比,Flu組小鼠海馬Bcl-2蛋白表達水平升高(P0.05)。與SAMR1小鼠相比,SAMP8小鼠海馬Bax蛋白的表達增多(P0.05);與P8組相比,UCMS組小鼠海馬Bax蛋白表達水平進一步增多(P0.05);與UCMS組相比,Flu組小鼠海馬Bax蛋白表達水平降低(P0.05)。結果說明UCMS后SAMP8小鼠海馬Bcl-2蛋白的表達降低,海馬Bax蛋白表達升高,而氟西汀治療逆轉了慢性應激后蛋白表達的變化。結論:1 SAMP8小鼠與SAMR1小鼠相比,其認知功能下降,神經(jīng)元及突觸超微結構受損。行為學及電鏡結果顯示,連續(xù)4周的慢性不可預知性溫和應激對SAMR1小鼠的認知功能、神經(jīng)元及突觸超微結構無明顯影響,卻導致SAMP8小鼠的認知障礙加重,伴隨著神經(jīng)元及突觸超微結構嚴重受損。說明慢性不可預知性溫和應激對兩種小鼠的認知功能及神經(jīng)病理的影響并不相同,6月齡SAMR1小鼠對慢性應激具有良好的調控力,而同月齡SAMP8小鼠的應激耐受力則出現(xiàn)明顯下降,提示老化的個體應激耐受力下降,對應激的損傷更加敏感。2與6月齡的SAMR1小鼠相比,同月齡的SAMP8小鼠接受慢性不可預知性溫和應激后,海馬突觸相關蛋白、BDNF-Trk B的表達進一步減少。在內源性因素(老化)和外源性因素(UCMS作用)的共同作用下,老化小鼠表現(xiàn)出對應激的耐受力降低,海馬突觸可塑性及BDNF-Trk B信號通路受損可能是慢性應激后SAMP8小鼠認知功能下降的相關神經(jīng)生物學機制。我們的研究加強了對老年個體慢性應激相關認知功能損害的認識,可能為認知功能障礙或癡呆的有效防治提供更多的理論依據(jù)。3本研究利用氟西汀治療改善了慢性應激后SAMP8小鼠的抑郁狀態(tài)及認知功能障礙,同時改善了其海馬神經(jīng)元和突觸的超微結構。氟西汀發(fā)揮神經(jīng)保護作用的生物學機制是多通路的。氟西汀治療提高了慢性應激后SAMP8小鼠突觸相關蛋白的表達,海馬突觸結構可塑性的改善和凋亡途徑的抑制可能是氟西汀治療改善應激后SAMP8小鼠認知功能損傷的潛在機制。同時BDNF-Trk B信號通路的激活可能在氟西汀治療改善慢性應激后SAMP8小鼠突觸可塑性和抑制凋亡途徑的過程中發(fā)揮重要作用。這些研究為慢性應激后認知功能障礙的治療提供了更多依據(jù)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749

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本文編號：2135768