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  本文關(guān)鍵詞：實驗性阿爾茨海默氏病大鼠腦血管淀粉樣變性的病理學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學》 2014年

實驗性阿爾茨海默氏病大鼠腦血管淀粉樣變性的病理學研究

梁彥珊  

【摘要】：研究背景： 阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,是老年期癡呆的最常見類型,約占老年期癡呆的50%以上。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算能力損害、人格和行為的改變。AD的臨床癥狀大致可分為兩方面,一方面為認知功能減退及其伴隨的生活能力減退癥狀,另一方面表現(xiàn)為非認知性神經(jīng)精神癥狀。目前AD的發(fā)病原因及發(fā)病機制仍未明確清楚,目前存在著多種假說,各種假說均有一定的研究證據(jù)支持,亦有該假說無法解釋清楚之處。據(jù)文獻報道,目前AD發(fā)病機制的假說主要有以下幾種：蛋白的異常(主要為Ap蛋白及Tau蛋白)、神經(jīng)遞質(zhì)的異常消耗、胰島素抵抗(R)、基因突變(主要為APP基因、PS基因及ApoE基因)、神經(jīng)炎癥假說等。 但是,由于AD的特征性神經(jīng)病理學變化和腦微循環(huán)障礙導致的腦能量代謝障礙密切相關(guān),因此,越來越多的研究表明,AD是一種血管性疾病,由此認為AD應(yīng)該被歸類為血管性疾病。目前,AD的血管機制被越來越多的科學家提到首要位置。 大量的流行病學研究顯示,包括Rotterdam的大量人群調(diào)查,血管危險因素對于老年人的認知障礙的發(fā)病起著重要的作用,老齡、動脈硬化、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸等都是VaD和AD的危險因素。眾多危險因素均影響腦內(nèi)血流動力學,導致腦低灌注,腦低灌注影響腦代謝改變、血腦屏障內(nèi)皮細胞生理功能失常等一系列變化過程的結(jié)果。小的缺血性梗死雖然理論上能引起癡呆,但是一般臨床表現(xiàn)并不明顯,但是伴有AD病理改變的腦缺血性梗死,其臨床表現(xiàn)則較沒有AD病理表現(xiàn)的病例要明顯。 相較于外周的血管系統(tǒng),腦內(nèi)的血管系統(tǒng)具有其自身特有的解剖結(jié)構(gòu)。腦內(nèi)的大動脈分支成很多小動脈和微動脈,這些小動脈和微動脈穿通于腦表面。這些小動脈和微動脈由多種細胞組成,包括上皮細胞層、平滑肌細胞層、外層軟腦膜細胞層即血管外膜,血管周圍間隙將這些神經(jīng)血管單元與腦組織分開。 血管周圍間隙(Perivascular spaces, PVS)也被稱為威爾肖-羅賓間隙(Verchow-Robin spaces, VRS)是包繞在動脈和靜脈血管周圍的微小組織間隙,VRS將血管與周圍的腦組織分離開來,是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的正常解剖結(jié)構(gòu)。目前研究認為,VRS是腦組織內(nèi)淋巴循環(huán)的主要組成部分,構(gòu)成“淋巴管前淋巴系統(tǒng)”,腦組織中的淋巴液主要經(jīng)動脈周圍的VRS引流至雙側(cè)頸深淋巴結(jié),由此可見,腦淋巴循環(huán)和顱外淋巴循環(huán)明顯不同,腦淋巴循環(huán)系統(tǒng)中沒有被覆上皮的淋巴管,代之以圍繞在血管周圍的VRS,血管壁成為腦血液循環(huán)和腦淋巴循環(huán)共享的解剖結(jié)構(gòu),血管壁的病變不僅影響腦血液循環(huán),同時也可導致腦淋巴循環(huán)障礙。 目前已經(jīng)有明確的證據(jù)表明,在AD病人腦中,Aβ的生成和清除不平衡,導致Aβ在腦血管壁上的沉積。Aβ主要有Aβ1-40和Aβ1-42兩種,Aβ1-42更容易發(fā)生沉積,是老年斑內(nèi)淀粉樣蛋白的主要成分,但Aβ1-40更容易在血管周圍沉積。Aβ從可溶性多肽到不可溶淀粉樣纖維的轉(zhuǎn)變是導致腦內(nèi)沉積的關(guān)鍵。可溶性Aβ多肽生成后分泌到細胞外,積累到一定程度后就自發(fā)聚合形成可溶性的寡聚體、原纖維和其他形式中間體,在特定條件下能夠以多肽鏈間的β-片狀折疊形式聚集形成不可溶淀粉樣纖維(Aβ纖維),極易在腦組織中沉積形成淀粉樣斑塊。Aβ纖維和Aβ寡聚物均具有神經(jīng)毒性,是導致AD發(fā)生的主要原因。 腦血管淀粉樣變性(cerebral amyloidangiopthy, CAA)是一種以大腦皮質(zhì)及軟腦膜的中小血管壁內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積為特征的顱內(nèi)血管病,中小動脈最常受累,靜脈和毛細血管受累較少受累,其淀粉樣沉淀物主要為淀粉樣β蛋白(Amyloid beta-protein, AP)。AD患者腦組織中的產(chǎn)生的Aβ通過動脈周圍VRS引流過程中容易在局部沉積,主要沉積在皮層內(nèi)和軟腦膜下小動脈周圍的VRS及其附近的結(jié)構(gòu)(主要是血管壁和星形膠質(zhì)細胞膠質(zhì)界膜),逐漸在局部形成淀粉樣斑塊,導致CAA。反之,CAA形成后還可阻塞VRS,導致腦淋巴循環(huán)障礙。 因此,本研究擬采用立體定向雙側(cè)大鼠海馬內(nèi)注射Aβ纖維制備AD動物模型,觀察動物的發(fā)病過程的行為學改變和病理學變化,在此基礎(chǔ)上進行雙重標記免疫熒光,探討淀粉樣蛋白在腦組織內(nèi)沉積的規(guī)律,并觀察腦組織的病理變化及CAA的動態(tài)變化特點。 實驗方法： 1、實驗動物及分組：SD大鼠40只,隨機分為模型組和假手術(shù)對照組,各20只,每組各分為4個亞組：1w、2w、4w、12w,每個亞組各5只。 2、Aβ1-42纖維制備：將Aβ1-42溶于滅菌PBS溶液中(1μg/μL),并將其置于37℃恒溫水浴搖床中,振蕩水浴7天即可熟化成Aβ纖維,用于制備AD模型。 3、AD動物模型制備：將40只大鼠隨機分為模型組和假手術(shù)對照組,各20只,每組各分為4個亞組：1w、2w、4w、12w,每個亞組各5只,模型組大鼠采用立體定向技術(shù)大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)注射10μL已經(jīng)制備好的Ap纖維,對照組大鼠則采用采用立體定向技術(shù)大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)注射等量滅菌PBS。 4、Morris水迷宮試驗：實驗組及對照組大鼠的4w和12w亞組在造模后相應(yīng)時間點進行Morris水迷宮試驗。 5、取材：各組大鼠分別于術(shù)后相應(yīng)時間點采用灌注固定,留取腦組織標本,并液氮速凍后置于-80℃低溫冰箱保存。 6、病理學染色：各組大鼠腦組織分別行連續(xù)冰凍切片,并行HE染色、剛果紅染色,并以間接免疫熒光法雙重標記Aβ纖維及α肌動蛋白。 7、統(tǒng)計分析：Morris水迷宮測試結(jié)果以均數(shù)±標準差(X±s)表示,潛伏期統(tǒng)計方法采用重復(fù)測量方差分析,穿越平臺次數(shù)統(tǒng)計方法采用單因素方差分析。采用SPSS11.0軟件進行統(tǒng)計分析,P0.05為顯著性差異。 結(jié)果： 1、Morris水迷宮實驗：經(jīng)過4天的訓練,各亞組大鼠的逃避潛伏期時間均逐漸縮短。分別對比4w及12w亞組大鼠可見,模型組大鼠每天的逃避潛伏期均較假手術(shù)對照組長(P0.05)；對比總的逃避潛伏期,模型組大鼠的逃避潛伏期與假手術(shù)對照組時間之間存在顯著性差異(P0.001)。對比大鼠穿越平臺次數(shù)的變化,4w及12w亞組大鼠,模型組大鼠穿越平臺次數(shù)較假手術(shù)對照組減少(P0.05)。 2、HE染色：實驗組大鼠腦組織切片可見海馬區(qū)顆粒細胞減少,細胞變性,椎體細胞增生,細胞核深染,海馬內(nèi)小血管血管壁變性；大腦皮層處可見神經(jīng)細胞腫脹、變性、壞死,少量可見吞噬細胞吞噬。隨著時間推移,上述病理表現(xiàn)逐漸增多,對照組HE染色未見明顯病理性改變。 3、剛果紅染色：剛果紅染色顯示,模型2w組可見淀粉樣蛋白開始在海馬小血管周圍腦組織中聚集,模型4w組可見小血管周圍有淀粉樣蛋白沉積；模型12w組可見大量淀粉樣蛋白沉積在小血管壁,管壁增厚,小血管狹窄或閉塞。假手術(shù)對照組術(shù)后各亞組均未見明顯淀粉樣蛋白沉積。 4、免疫熒光染色：雙重染色標記Aβ和α-actin后在熒光顯微鏡下觀察可見：模型1w組及2w組海馬內(nèi)有少量Aβ纖維沉積,但小動脈周圍未見Ap纖維沉積；模型4w組可見少量Aβ纖維分布在小動脈(α-actin染色陽性的血管)周圍；模型12w組海馬內(nèi)聚集在小動脈周圍的Aβ纖維較模型4w組明顯增多。 結(jié)論： 1、本研究采用立體定向大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)注射Aβ纖維制備AD動物模型,經(jīng)過Morris水迷宮進行動物行為學實驗,發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠的水迷宮逃避潛伏期時間明顯較對照組大鼠的水迷宮逃避潛伏期時間明顯延長,進行HE及剛果紅染色可發(fā)現(xiàn),實驗組大鼠腦組織內(nèi)可見AD樣病理性改變,血管可見均一無結(jié)構(gòu)的淀粉樣物質(zhì)沉積。經(jīng)上述實驗可證實,本研究的阿爾茨海默氏病的動物模型基本成功,可用于進一步的實驗研究。 2、水迷宮實驗顯示實驗組大鼠的學習記憶能力較對照組明顯下降,表明實驗組大鼠的高級認知功能發(fā)生了明顯的損害。 3、剛果紅染色實驗組各亞組的大鼠腦組織內(nèi)及海馬區(qū)內(nèi)的小血管閉上均可見淀粉樣蛋白沉積,且隨著時間推移,淀粉樣蛋白沉積越明顯,對小血管壁的影響也越大。 4、Aβ及α-actin標記的雙重免疫熒光染色顯示淀粉樣蛋白在實驗組各亞組的大鼠腦組織內(nèi)存在則動態(tài)的遷延過程,實驗組大鼠腦組織內(nèi)可見β-淀粉樣蛋白從大鼠腦組織實質(zhì)內(nèi)逐漸緩慢向腦內(nèi)小血管遷移,輸將向小動脈壁周附著,可導致小血管發(fā)生病理性改變,出現(xiàn)小動脈的不同程度的狹窄甚至閉塞,可導致大鼠腦組織內(nèi)血流量的下降,導致CAA的發(fā)生。 5、本研究通過立體定向雙層海馬內(nèi)注射Aβ纖維制備AD動物模型,明確了CAA是AD的主要病理學變化。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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10 記者 孫國根;[N];健康報;2014年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 付德明;氯沙坦對慢性心力衰竭大鼠β_1腎上腺素能受體信號轉(zhuǎn)導通路與心功能的調(diào)節(jié)及其機制研究[D];山西醫(yī)科大學;2009年

2 楊少兵;N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基鎮(zhèn)痛疫苗應(yīng)用于大鼠的安全性評價[D];華中科技大學;2009年

3 蓋建芳;低出生體重對大鼠腎臟和血壓的影響及機制研究[D];中南大學;2009年

4 史敏;慢性間歇性低壓低氧抗大鼠膠原誘導性關(guān)節(jié)炎作用及其免疫學機制[D];河北醫(yī)科大學;2011年

5 安平;柴夏煎對甲亢大鼠的影響及作用機理研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2005年

6 周宜;從大鼠性周期的分子變化探討柴胡止血液的作用[D];成都中醫(yī)藥大學;2005年

7 張慶紅;白細胞介素2和雌激素受體在大鼠垂體前葉的相互關(guān)系研究[D];第四軍醫(yī)大學;2000年

8 張海峰;骨髓間充質(zhì)干細胞移植對大鼠急性肝功能衰竭治療作用的實驗研究[D];山東大學;2007年

9 常薪霞;鹽酸小檗堿對高脂飲食誘導的SD大鼠非酒精性脂肪肝的療效及機制研究[D];復(fù)旦大學;2010年

10 頊紅雨;早期應(yīng)激對海馬學習、記憶功能的作用和機制研究[D];第三軍醫(yī)大學;2012年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李寧;鉛、鎘、鉻、汞對大鼠聽力的損傷及銅、錳、鋅、硒的保護作用研究[D];山東大學;2008年

2 王瑩;慢性腎衰竭大鼠全段甲狀旁腺激素與心肌肌鈣蛋白的相關(guān)性分析[D];山西醫(yī)科大學;2008年

3 鄧旭輝;養(yǎng)精種子湯對缺氧雄性大鼠生殖機能的影響[D];第三軍醫(yī)大學;2008年

4 夏長青;活血降脂靈對早期動脈粥樣硬化大鼠的抗氧化應(yīng)激作用研究[D];河北醫(yī)科大學;2009年

5 王海燕;運動對SD大鼠與GK大鼠骨骼肌中COUP-TF Ⅰ與COUP-TFⅡ基因表達的影響[D];華東師范大學;2010年

6 吉星;知母提取物的成分分析及對T2DM大鼠干預(yù)代謝組學初探[D];廣東藥學院;2010年

7 曾志;促紅細胞生成素對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷神經(jīng)保護作用的研究[D];暨南大學;2011年

8 汪春彥;金蕎麥對克雷伯桿菌肺炎大鼠的保護作用及其機制[D];安徽醫(yī)科大學;2011年

9 王媛媛;胡蘆巴總皂苷對大鼠脂肪肝的預(yù)防作用[D];新疆醫(yī)科大學;2005年

10 徐莉;康復(fù)訓練對腦梗死大鼠大腦可塑性機制的研究[D];第四軍醫(yī)大學;2002年

  本文關(guān)鍵詞：實驗性阿爾茨海默氏病大鼠腦血管淀粉樣變性的病理學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：161546