本文關(guān)鍵詞：BDNF信號途徑在神經(jīng)可塑性和抑郁癥發(fā)病中的作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2015年

BDNF信號途徑在神經(jīng)可塑性和抑郁癥發(fā)病中的作用研究

羅俊霞  

【摘要】：研究目的：抑郁癥是一種以持續(xù)的情緒低落和腦功能障礙為主要臨床特征的疾病,是危害人類健康的最常見的神經(jīng)精神性疾病之一。其發(fā)病機(jī)制與大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的廣泛性變化密切相關(guān),但其具體機(jī)制迄今尚未徹底闡明。越來越多的證據(jù)表明抑郁癥與某些特殊腦區(qū)內(nèi)突觸可塑性引起的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激刺激會導(dǎo)致包括前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核在內(nèi)的情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵性腦區(qū)的神經(jīng)組織萎縮和神經(jīng)細(xì)胞丟失,發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變。本研究旨在成功建立慢性不可預(yù)知性溫和刺激(CUMS)誘發(fā)的大鼠抑郁癥模型的基礎(chǔ)上,結(jié)合形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和行為學(xué)等技術(shù)手段研究BDNF-Limk1-Actin信號途徑對抑郁癥大鼠神經(jīng)結(jié)構(gòu)可塑性的調(diào)節(jié)作用,同時探討了姜黃素和neotrofin等神經(jīng)保護(hù)藥物在前額葉皮質(zhì)以及杏仁核等相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)保護(hù)及抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制。研究方法：將雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對照組、CUMS組、藥物處理組和溶劑對照組四組。除空白對照組外,CUMS組、藥物處理組和溶劑對照組的大鼠均接受為期6周的慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激刺激。每次刺激前30分鐘給予藥物處理組一定劑量的藥物腹腔注射,溶劑對照組給予藥物相對應(yīng)的溶劑腹腔內(nèi)注射。6周刺激完畢后對大鼠進(jìn)行曠場實驗、強(qiáng)迫游泳實驗和糖水偏好實驗等行為學(xué)測試,之后將大鼠麻醉取組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)檢測。通過免疫印跡和免疫熒光技術(shù)觀察腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF).突觸后密度蛋白95(PSD-95)、突觸囊泡蛋白(synaptophysin, SYP)、p-limk1和p-cofilin蛋白表達(dá)水平的變化。運(yùn)用RT-PCR技術(shù)進(jìn)一步觀察BDNF、PSD-95和SYP基因表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果：(1)與空白對照組相比,CUMS組大鼠曠場實驗中橫向運(yùn)動和縱向運(yùn)動均明顯減少(p0.05)；強(qiáng)迫游泳實驗中靜止不動時間顯著增長而游泳時間變短(p0.05)；糖水偏好實驗中糖水消耗量明顯減少(p0.05)。(2) WesternBlot結(jié)果顯示,與空白對照組相比,6周的CUMS刺激導(dǎo)致大鼠杏仁核區(qū)域BDNF、PSD-95和SYP蛋白表達(dá)水平減少。而為期六周的神經(jīng)保護(hù)藥物neotrofin預(yù)處理可以明顯改善CUMS抑郁癥大鼠抑郁樣行為表現(xiàn),并顯著逆轉(zhuǎn)由CUMS刺激引起的杏仁核部位BDNF、PSD-95和SYP蛋白表達(dá)的降低。(3)Western Blot和免疫熒光結(jié)果顯示,與空白對照組相比,6周的CUMS刺激導(dǎo)致大鼠前額葉皮質(zhì)部位的BDNF、PSD-95、SYP、p-limkl和p-cofilin蛋白表達(dá)水平減少。同時,RT-PCR結(jié)果表明CUMS組大鼠前額葉皮質(zhì)部位BDNF、PSD-95和SYP基因表達(dá)水平降低。(4)給予為期六周的姜黃素預(yù)處理可明顯改善CUMS大鼠抑郁樣行為的發(fā)生。免疫熒光和免疫印跡結(jié)果顯示姜黃素治療組前額葉皮質(zhì)部位BDNF、PSD-95、SYP、p-limk1和p-cofilin蛋白表達(dá)水平均高于CUMS組和DMSO組動物。RT-PCR結(jié)果顯示姜黃素治療組前額葉皮質(zhì)部位BDNF、PSD-95和SYP基因表達(dá)水平均明顯高于CUMS組和DMSO組大鼠。結(jié)論：1.CUMS能夠有效誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為,并伴隨杏仁核和前額葉皮質(zhì)(PFC)等抑郁癥相關(guān)部位發(fā)生神經(jīng)突觸可塑性相關(guān)蛋白表達(dá)的減少。2. CUMS導(dǎo)致的BDNF蛋白表達(dá)減少,可能通過降低p-limk1、p-cofilin和actin等蛋白的表達(dá),進(jìn)一步影響了PSD-95和SYP等突觸相關(guān)蛋白的表達(dá),從而導(dǎo)致杏仁核和前額葉皮質(zhì)發(fā)生神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)可塑性變化。3. Neotrofin可以緩解CUMS刺激引起的大鼠抑郁樣行為改變,這種抗抑郁效應(yīng)可能是其調(diào)節(jié)杏仁核部位神經(jīng)突觸可塑性相關(guān)蛋白表達(dá)的結(jié)果。4.姜黃素亦能夠改善CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為,這種抗抑郁效應(yīng)可能是通過BDNF-Limkl-actin信號途徑調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性而發(fā)揮效應(yīng)的。以上結(jié)果提示,在CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥模型中,姜黃素和neotrofin可能通過其神經(jīng)保護(hù)作用而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.4
【目錄】：

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本文編號：161869