本文選題：阿爾茨海默癥　切入點(diǎn)：Bin1　出處：《廈門大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease, AD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,其臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性的智力減退、認(rèn)知功能障礙、行動(dòng)遲緩等。由于AD發(fā)病率高,且目前尚無(wú)有效的治療手段,現(xiàn)已成為全球亟待解決的熱點(diǎn)健康問(wèn)題之一。 AD的主要病理特征是細(xì)胞外的淀粉樣斑塊堆積及細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié),其中,淀粉樣斑塊的主要成分是Amyioid-beta (Ap),它是由其前體蛋白App經(jīng)β、γ分泌酶順序剪切產(chǎn)生的。神經(jīng)纖維纏結(jié)形成的主要原因是tau蛋白過(guò)度磷酸化后聚集而成。因此,那些能夠調(diào)節(jié)App切割和tau磷酸化的蛋白一直是AD治療藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。 最近的基因組連鎖相關(guān)GWAS研究發(fā)現(xiàn)Bin1(bridging integrator1)基因的遺傳變異與AD的發(fā)病之間存在著相關(guān)性。一些研究也表明在散發(fā)型AD病人腦組織中Binl的表達(dá)有所變化。但關(guān)于Bin1參與AD的疾病機(jī)理還不清楚。在本研究中,我們進(jìn)一步探討了Binl與AD之間的關(guān)系。我們首先檢測(cè)了散發(fā)型AD病人大腦皮層中Binl的表達(dá)量,結(jié)果顯示在AD病人中,Bin1的表達(dá)量相比于對(duì)照組雖然沒(méi)有無(wú)顯著性差異,但表現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。隨后,我們檢測(cè)了Binl對(duì)于App、α-、p-、γ-分泌酶的影響,結(jié)果表明過(guò)表達(dá)Bin1不影響App以及與AD相關(guān)的各種分泌酶的水平。接著,我們發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)Bin1能夠增加tau蛋白的磷酸化。由于氧化應(yīng)激是引發(fā)AD的一個(gè)重要原因,我們也探討了Binl是否參與氧化應(yīng)激。我們的結(jié)果表明在H2O2引起的氧化應(yīng)激條件下,Binl的mRNA水平和蛋白水平都明顯升高。最后,我們發(fā)現(xiàn)下調(diào)Bin1能夠有效地減少H2O2對(duì)細(xì)胞的損傷。 綜上所述,我們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Binl很可能是通過(guò)影響tau的磷酸化,以及介導(dǎo)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞毒性,參與AD疾病的發(fā)生。。我們的結(jié)果為揭示Bin1在AD過(guò)程中的參與提供了進(jìn)一步的分子機(jī)理。
[Abstract]:Alzheimer's disease (ADD) is a common neurodegenerative disease. Its clinical manifestations are progressive mental retardation, cognitive impairment, retarded movement, etc. Due to the high incidence of AD, there is no effective treatment. It has become one of the hot health problems in the world. The main pathological features of AD are the accumulation of extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles. The main component of amyloid plaques is Amyioid-beta, which is produced by the sequentially shearing of its precursor protein App by 尾, 緯 -secretory enzymes. The main reason for the formation of neurofibrillary tangles is the excessive phosphorylation and aggregation of tau protein. Proteins that regulate App cleavage and tau phosphorylation have been important targets for AD drug development. Recent genome-linked GWAS studies have found a correlation between genetic variation in the Bin1(bridging integrator1 gene and the pathogenesis of AD. Some studies have also shown a change in the expression of Binl in the brain of sporadic AD patients, but about Bin1. The disease mechanism involved in AD is not clear. In this study, We further explored the relationship between Binl and AD. We first examined the expression of Binl in the cortex of AD patients with sporadic AD. The results showed that there was no significant difference in the expression of BIN1 between AD patients and controls, although there was no significant difference between AD patients and controls. But there was a downward trend. Then we examined the effects of Binl on App, 偽 -p-, 緯 -secretory enzymes, and the results showed that overexpression of Bin1 did not affect the levels of App and the various secretory enzymes associated with AD. We have found that overexpression of Bin1 can increase the phosphorylation of tau protein, because oxidative stress is an important cause of AD. We also discussed whether Binl was involved in oxidative stress. Our results showed that the level of mRNA and protein of BINL increased significantly under oxidative stress induced by H2O2. Finally, we found that down-regulation of Bin1 could effectively reduce the damage caused by H _ 2O _ 2. To sum up, our experiment confirmed that Binl probably affects the phosphorylation of tau and mediates the cytotoxicity caused by oxidative stress. Our results provide a further molecular mechanism to reveal the involvement of Bin1 in AD process.
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1604532