發(fā)布時(shí)間：2017-12-03 05:25

  本文關(guān)鍵詞：兩種硒化合物對阿爾茨海默癥的作用及其分子機(jī)制

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【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)是一種最常見的癡呆癥,是起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知以及行為障礙,其典型病理特征包括淀粉樣蛋白在胞外聚集形成老年斑(senile plaque,SP),以及Tau蛋白過度磷酸化在胞內(nèi)形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)。此外人們發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及金屬離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡均與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AD具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,更是缺乏有效的治療藥物。硒和硒蛋白具有調(diào)節(jié)氧化還原平衡和金屬離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)的功能,有望開發(fā)為干預(yù)AD的藥物,本文研究了硒蛋白P在神經(jīng)細(xì)胞水平上對金屬離子誘導(dǎo)的Tau蛋白的毒性的抑制作用,以及兩種含硒化合物對AD的作用及其分子機(jī)制。硒蛋白是指其序列中含有第二十一種氨基酸硒代半胱氨酸(Selenocysteine,Sec)的一類特殊蛋白質(zhì)。研究表明硒蛋白P(Selenoprotein P,Sel P)在腦內(nèi)高表達(dá),干預(yù)AD的發(fā)生、發(fā)展,但其機(jī)制尚不清楚。Sel P除了富含Sec,其序列中還有兩段組氨酸(His)富集區(qū)。此前我們課題組發(fā)現(xiàn)Sel P通過其His富集區(qū)抑制金屬離子誘導(dǎo)的Aβ和Tau蛋白的聚集和毒性,本文進(jìn)一步研究了Sel P在原代培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞水平上對金屬離子誘導(dǎo)的Tau蛋白聚集體的毒性的抑制作用。我們發(fā)現(xiàn):Cu2+和Cu+誘導(dǎo)形成的Tau-R2聚集體顯著降低了神經(jīng)元內(nèi)微管相關(guān)蛋白(MAP-2)和突觸素蛋白(synaptophysin)的水平,同時(shí)抑制了線粒體在軸突內(nèi)的分布和傳輸,造成神經(jīng)元細(xì)胞的大量死亡。而Sel P-H(Sel P的His富集區(qū))可以有效逆轉(zhuǎn)這種作用,表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。硒甲基硒代半胱氨酸(Se-Methyselenocysteine,SMC)是一種天然有機(jī)硒化合物,廣泛存在于多種食物中,是一種甲基硒的前體化合物。Ebselen又稱PZ51,是一種有機(jī)硒雜環(huán)化合物,可有效模擬谷胱甘肽過氧化物酶的活性。與無機(jī)硒相比,這兩種有機(jī)硒化合物毒性更低,具有明顯的抗氧化和抗腫瘤作用,但它們在神經(jīng)退行性疾病包括AD方面的作用尚無報(bào)導(dǎo)。我們在細(xì)胞系、原代培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞以及三轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠三個(gè)水平上分別研究了這兩種有機(jī)硒化合物對AD的作用及其分子機(jī)制,研究結(jié)果表明:SMC可明顯促進(jìn)N2A-SW細(xì)胞活力,抑制胞內(nèi)ROS的生成;降低N2A-SW細(xì)胞內(nèi)APP、Bace-1的蛋白水平;抑制N2A-SW細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白在Thr231和Ser404位點(diǎn)的磷酸化水平;同時(shí)增加突觸素和突觸后致密蛋白在N2A-SW細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)。3×Tg新生鼠皮層原代神經(jīng)元經(jīng)SMC處理后,APP蛋白水平降低、Aβ的分布減少;Tau蛋白在Thr231和Ser404位點(diǎn)的磷酸化水平降低;同時(shí)突觸素和突觸后蛋白在神經(jīng)元內(nèi),特別是在神經(jīng)纖維絲內(nèi)的分布升高。此外,我們發(fā)現(xiàn),SMC可以明顯提高3×Tg AD小鼠認(rèn)知能力;通過抑制GSK3β活性及增加PP2A的活性,抑制Tau蛋白的過度磷酸化;緩解腦內(nèi)神經(jīng)突觸損傷;提高腦內(nèi)抗氧化能力,降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng);同時(shí)對調(diào)節(jié)腦內(nèi)金屬離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)出一定的作用。與SMC相似,Ebselen可促進(jìn)N2A-SW細(xì)胞活力,抑制胞內(nèi)ROS的生成;通過降低GSK3β活性,提高PP2A的活性,從而抑制Tau蛋白在Thr231位點(diǎn)的磷酸化水平;同時(shí)提高突觸素和突觸后致密蛋白在N2A-SW細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)。在原代培養(yǎng)的神經(jīng)元內(nèi),我們發(fā)現(xiàn)Ebselen可抑制Aβ的分布、Tau-ps396的水平,同時(shí)提高突觸素和突觸后致密蛋白的表達(dá)。此外3×Tg AD小鼠經(jīng)Ebselen治療后,Tau蛋白的磷酸化水平和Bace-1的表達(dá)水平均得到有效抑制,AD鼠腦的抗氧化能力得到了明顯的提高,其學(xué)習(xí)和記憶能力也得到了顯著的改善。綜上,Sel P-H,SMC,Ebselen可以有效地保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,同時(shí)SMC和Ebselen能夠顯著提高3×Tg AD小鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力,有望開發(fā)為有效的硒類AD治療藥物。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.16

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

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