發(fā)布時間：2017-11-06 19:28

  本文關(guān)鍵詞：孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露、機(jī)體轉(zhuǎn)硫代謝異常及免疫功能失調(diào)與孤獨(dú)癥譜系障礙關(guān)系的研究

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【摘要】：目的孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)是一組嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育疾病,男性患病率是女性的4-5倍,患者常起病于3歲之前。ASD的臨床特征包括不同程度的社會交往能力缺陷、語言溝通能力損害和重復(fù)刻板的行為方式以及興趣狹窄。ASD的病因尚不清楚,有研究發(fā)現(xiàn)ASD患者機(jī)體氧化還原和免疫狀況在ASD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用,但此類研究結(jié)果的報(bào)道不一且缺乏全面系統(tǒng)的研究。因此,本研究通過對ASD兒童和正常發(fā)育兒童的母親孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露、患兒機(jī)體氧化還原和免疫狀況以及相關(guān)基因多態(tài)性的對比研究,進(jìn)而識別影響ASD發(fā)病的環(huán)境危險(xiǎn)因素和遺傳因素,掌握ASD兒童體內(nèi)的轉(zhuǎn)硫代謝和免疫狀況,旨在從環(huán)境、遺傳和機(jī)體氧化還原和免疫系統(tǒng)全方位探討ASD的發(fā)病機(jī)制,為ASD的病因?qū)W研究提供依據(jù)。方法1.采用流行病學(xué)調(diào)查的方法對入組的108名ASD兒童和318名正常對照組兒童進(jìn)行研究。采用危險(xiǎn)因素調(diào)查表對研究對象的一般人口學(xué)資料,母親孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露情況和母親孕期患病情況進(jìn)行調(diào)查;使用孤獨(dú)癥行為評定量表(ABC)和兒童期孤獨(dú)癥評定量表(CARS)對ASD兒童的癥狀和行為進(jìn)行測評。2.采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法檢測65名ASD組兒童和65名正常對照組兒童谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶M1(GSTM1)和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶T1(GSTT1)的基因多態(tài)性,進(jìn)行組間比較,并對該65名ASD兒童GSTM1缺失和GSTT1缺失基因與其母親孕期環(huán)境污染物暴露進(jìn)行交互作用分析。3.分別采用高效液相色譜法(HPLC)、微量酶標(biāo)法檢測50名ASD組兒童和50名正常對照組兒童的血清同型半胱氨酸(Hcy)、半胱氨酸(Cys)水平和血清總谷胱甘肽(t GSH)、還原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平,進(jìn)行組間比較和血清指標(biāo)間與ASD行為特征的相關(guān)分析。4.采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法檢測92名ASD兒童和257名正常對照組兒童IL-1β-511位點(diǎn)、IL-6-572位點(diǎn)比較兩組間基因型和等位基因頻率的分布情況。5.分別采用PCR-RFLP和Taq Man探針實(shí)時熒光定量PCR法檢測66名ASD兒童和69名正常對照組兒童腺苷脫氨酶(ADA)、RELN rs736707和rs2229864位點(diǎn)的基因多態(tài)性,比較兩組間基因型和等位基因頻率的分布情況。6.分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和紫外分光光度法檢測50名ASD兒童和50名正常對照組兒童的血清白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、髓鞘堿性蛋白(MBP)和ADA的水平,進(jìn)行組間比較和血清指標(biāo)間與ASD行為特征的相關(guān)分析。7.統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS17.0軟件包,根據(jù)資料特征分別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法、非條件Logistic回歸分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、多因素方差分析、秩和檢驗(yàn)、Pearson和Speaman相關(guān)分析以及ROC曲線分析對數(shù)據(jù)分析。結(jié)果1.病例對照流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常對照組兒童相比,ASD組兒童母親孕期環(huán)境污染暴露和孕期患病情況差異具有顯著性。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)母親孕期經(jīng)常被動吸煙(OR=2.270)、孕期職業(yè)/環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露(OR=1.664)、母親孕期陰道出血(OR=3.535)、妊娠糖尿病(OR=4.732)和孕期病毒感染(OR=3.296)是ASD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。2.GST基因多態(tài)性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASD組GSTM1缺失基因型頻率分布高于正常對照組兒童,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);GSTT1基因型和GSTM1、GSTT1聯(lián)合基因型頻率分布在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。GSTT1、GSTM1聯(lián)合基因型分布在輕中度孤獨(dú)癥兒童和重度孤獨(dú)癥兒童間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),重度孤獨(dú)癥組GSTM1缺失/GSTT1缺失基因型頻率分布高于輕中度孤獨(dú)癥。研究未發(fā)現(xiàn)ASD患者GSTM1缺失和GSTT1缺失基因與母親孕期經(jīng)常被動吸煙和孕期環(huán)境毒物暴露有顯著交互作用(P0.05)。3.血清轉(zhuǎn)硫代謝指標(biāo)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASD組兒童血清Cys、t GSH、GST水平、GSH/GSSG均低于與正常對照組兒童,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。ASD組兒童血清Hcy、GSSG水平高于正常對照組兒童,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。分析24名典型孤獨(dú)癥兒童ABC、CARS得分與血清轉(zhuǎn)硫代謝生物指標(biāo)間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn),血清Hcy水平與CARS總分呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05),血清Cys水平與ABC總分和語言得分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P0.05),血清其他指標(biāo)與ABC、CARS得分無相關(guān)關(guān)系(P0.05)。4.PCR-RFLP實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,ASD組與正常對照組IL-6-572位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。ASD組與正常對照組間IL-1β-511位點(diǎn)和ADA的基因型及等位基因頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。IL-6-572位點(diǎn)的基因型分布在輕中度孤獨(dú)癥兒童和重度孤獨(dú)癥兒童間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但其等位基因頻率分布在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.Taq Man-PCR分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASD組與正常對照組間RELN rs2229846位點(diǎn)的基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但其等位基因頻率分布在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。ASD組與正常對照組間RELN rs736707位點(diǎn)基因型及等位基因頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.血清免疫指標(biāo)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASD組兒童血清IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP水平均高于與正常對照組兒童,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。血清IL-8和ADA水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。分析ASD兒童血清MBP水平與血清免疫指標(biāo)間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn),血清MBP水平與IL-1β、IL-2R、IL-6均呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05)。7.ROC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清Cys、GSSG、GSH/GSSG、IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP是可以預(yù)測ASD危險(xiǎn)性的生物標(biāo)志物。結(jié)論1.ASD母親孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露和孕期患病情況發(fā)生率均高于正常兒童母親。母親孕期經(jīng)常被動吸煙、孕期職業(yè)/環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露、母親孕期陰道感染出血、妊娠糖尿病和孕期病毒感染是ASD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。2.編碼GST的GSTM1基因多態(tài)性與ASD發(fā)病有關(guān)。ASD兒童血清轉(zhuǎn)硫代謝指標(biāo)均存在異常,提示轉(zhuǎn)硫代謝障礙和氧化應(yīng)激可能是ASD的發(fā)病機(jī)制之一。3.與機(jī)體免疫功能相關(guān)的IL-6-572位點(diǎn)和RELN rs2229846位點(diǎn)基因多態(tài)性與ASD發(fā)病有關(guān)。ASD兒童血清IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP均存在異常,提示炎癥反應(yīng)和自身免疫導(dǎo)致的髓鞘脫失可能是ASD的發(fā)病機(jī)制之一。4.血清Cys、GSSG、GSH/GSSG、IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP水平可以作為預(yù)測ASD危險(xiǎn)性的生物標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.94

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