發(fā)布時間：2017-11-01 02:26

  本文關(guān)鍵詞：Alzheimer病星形膠質(zhì)細(xì)胞和海馬神經(jīng)元胰島素信號通路蛋白變化的研究

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【摘要】：研究背景 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種神經(jīng)退行性疾病,也是老年人癡呆中最常見的類型,表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)精神癥狀及生活能力的逐漸喪失。該病發(fā)病率高,是繼心腦血管疾病和腫瘤之后導(dǎo)致人類死亡的主要原因,正日益成為對老年人健康的重要威脅。AD是一種多因素共同作用而致的復(fù)雜異質(zhì)性疾病,淀粉樣蛋白(beta-amyloid protein, Aβ)沉積、神經(jīng)存活通路紊亂、糖代謝障礙、線粒體損傷、氧化應(yīng)激和炎癥等均參與疾病的發(fā)生發(fā)展。其中,Ap沉積是公認(rèn)的“源頭”,尤其以Aβ1-42寡聚體毒性最強(qiáng),而其他的病理改變和致病途徑可能是Aβ過量沉積的繼發(fā)結(jié)果。 胰島素信號通路參與能量代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌兩個過程,能調(diào)節(jié)糖脂代謝、突觸形成及重塑、細(xì)胞存活和生長、炎癥反應(yīng)、線粒體功能和學(xué)習(xí)記憶等。該通路破壞不僅與糖尿病和肥胖等疾病相關(guān),而且與神經(jīng)退行性變及認(rèn)知功能下降密不可分,且已經(jīng)證實該通路損傷后能增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是蛋白激酶B(protein kinase B, Akt/PKB)的下游底物之一,并且能調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)。兩者還能通過相互作用來調(diào)節(jié)突觸活動及記憶形成。因此,增強(qiáng)胰島素信號通路的活性能起到神經(jīng)保護(hù)及改善認(rèn)知的作用。 星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦組織的支持細(xì)胞,為神經(jīng)元提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。具體而言,星形膠質(zhì)細(xì)胞能維持突觸的正常功能、轉(zhuǎn)移和儲藏信息、參與認(rèn)知、產(chǎn)生營養(yǎng)因子、移除毒素和代謝產(chǎn)物、維持正常的氧化還原電勢以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和離子的濃度等。最重要的是,星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)有大量胰島素受體(insulin receptor, IR),并能受胰島素的影響。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在學(xué)習(xí)和記憶中起舉足輕重的作用。谷氨酸在神經(jīng)元活動時釋放到突觸間隙中,然后被星形膠質(zhì)細(xì)胞上的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(excitatory amino acid transporters, EAATs)快速重吸收。該轉(zhuǎn)運(yùn)體被破壞的直接后果是導(dǎo)致谷氨酸在細(xì)胞外過度蓄積而對神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性損傷,而這也是多種神經(jīng)退行性疾病包括AD的發(fā)病機(jī)制之一 研究目的 觀察Aβ1-42寡聚體對人星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響,探索人星形膠質(zhì)細(xì)胞上是否存在insul in/Akt/EAAT通路,以及Aβ1-42寡聚體和胰島素對該通路蛋白表達(dá)水平和活性的影響作用；同時還觀察Aβ1-42寡聚體側(cè)腦室灌注AD模型大鼠的行為學(xué)改變及海馬神經(jīng)元胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白表達(dá)的變化；進(jìn)一步尋找AD的發(fā)病機(jī)制及有效的干預(yù)靶點(diǎn)。 研究方法 1.Aβ1-42寡聚體的制備和鑒定。我們分別使用基礎(chǔ)的方法和改良的方法制備Aβ1-42寡聚體,后者能在短時期內(nèi)相對穩(wěn)定保存。具體而言,首先,將Aβ1-42凍干粉與室溫平衡后加入六氟異丙醇(hexafluoro-isopropanol, HFIP)使其單體化,再用無水二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)溶解Aβ1-42肽膜。然后,使用SDS-PBS重懸Ap-DMSO溶液并于4℃孵育24h。最后,用PBS稀釋重懸液,再于4℃孵育2周后用不含血清的DMEM稀釋至實驗所需的濃度。Ap1-42寡聚體制備完成后在透射電鏡下進(jìn)行觀察和鑒定。 2.細(xì)胞分組和藥物干預(yù)。星形膠質(zhì)細(xì)胞共分為6組,待饑餓處理結(jié)束后即加藥。C組為空白對照組,即給予無胎牛血清(fetal bovine serum, FBS)的DMEM;I組給予100nmol/L的Aβ1-42寡聚體溶液；II組給予1μmol/L的Aβ1-42寡聚體溶液。將三組細(xì)胞置于37℃、飽和濕度、5%CO2含量的恒溫細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。后三組是在前三組的基礎(chǔ)上均再給予100nmol/L人合成胰島素作用30min,即III組為給予無FBS的DMEM培養(yǎng)24h后再給予100nmol/L胰島素作用30min;Ⅳ組為給予100nmol/L的Aβ1-42寡聚體溶液培養(yǎng)24h后再給予100nmol/L胰島素作用30min;Ⅴ組為給予1μmol/L的Aβ1-42寡聚體溶液培養(yǎng)24h后再給予100nmol/L胰島素作用30mmin。 3.觀察星形膠質(zhì)細(xì)胞對藥物的反應(yīng)及檢測insulin/Akt/EAAT通路相關(guān)蛋白的表達(dá)和活性。首先,用熒光定量RT-PCR和Western blot檢測膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的mRNA和蛋白水平,再通過免疫熒光染色的方法觀察細(xì)胞形態(tài)變化。然后,使用熒光定量RT-PCR檢測IR, Akt、 mTOR、EAAT1和EAAT2的mRNA水平；使用Western blot的方法檢測IR-α IR-β、磷酸化胰島素受體(phosphorylation of insulin receptor, p-IR, Y1361)、Akt、磷酸化蛋白激酶B (phosphorylation of protein kinase B, p-Akt, S473) mTOR、磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphorylation of mammalian target of rapamycin, p-mTOR, S2448), EAAT1和EAAT2的蛋白水平；使用免疫熒光染色的方法進(jìn)一步觀察IR-α、IR-β口p-IR在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況。 4.星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的檢測。使用MTT的實驗方法檢測星形膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ1-42寡聚體和胰島素作用下細(xì)胞活性的變化。 5.動物分組和AD動物模型的建立。3-4月齡的健康成年雄性Wistar大鼠50只,體重為225±25g。術(shù)前行為學(xué)檢測淘汰5只,將剩余45只大鼠分為3組。即正常對照組(C組,大鼠僅行手術(shù)而未行任何注射)、生理鹽水組(NS組,向大鼠側(cè)腦室內(nèi)緩慢持續(xù)泵入生理鹽水)和Aβ1-42寡聚體注射組(AD組,向大鼠側(cè)腦室內(nèi)緩慢持續(xù)泵入Aβ1-42寡聚體),各組動物數(shù)量均為15只(n=15)。先將Aβ1-42寡聚體溶液或者生理鹽水注滿微滲泵后再把各部分裝置組裝起來,并在腦立體定位儀的作用下植入微滲泵。調(diào)節(jié)流量調(diào)節(jié)器,使Aβ1-42寡聚體溶液或者生理鹽水緩慢持續(xù)泵入,每天泵入3μL,連續(xù)給藥30天。所有操作均遵循無菌操作的原則。術(shù)后待大鼠清醒后進(jìn)行神經(jīng)功能評定,并常規(guī)給予肌肉注射青霉素8萬單位以防止切口感染,連續(xù)給藥3天。 6.行為學(xué)檢測。給藥結(jié)束后行Morris水迷宮實驗評估大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。術(shù)后第31-34天進(jìn)行定向航行實驗,第35天進(jìn)行空間探索實驗。將平臺置于南象限(隨機(jī)預(yù)設(shè)),記錄分析每只大鼠的逃避潛伏期,即在定向航行實驗時大鼠到達(dá)平臺的時間；記錄分析空間探索實驗時大鼠經(jīng)過平臺原位置的次數(shù)；記錄分析空間探索實驗時大鼠在南象限停留的時間；記錄分析空間探索實驗時大鼠在南象限游動的路程；計算空間探索實驗時大鼠在南象限游動的時間及路程占總時間和總路程的比率。 7.大鼠海馬神經(jīng)元胰島素信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)的檢測。麻醉大鼠,取材、固定海馬組織后行免疫組織化學(xué)染色觀察IR、胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate, IRS-1)、Akt、B淋巴細(xì)胞瘤／白血病基因-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)和環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)的表達(dá)水平。 8.統(tǒng)計學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0或SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)分析的結(jié)果采用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。多組之間的差異采用單因素方差分析(analysis of variance, ANOVA)進(jìn)行比較,兩組之間的差異用Tukey's檢驗進(jìn)行比較。以p0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 研究結(jié)果 1.Aβ1-42寡聚體的鑒定結(jié)果：在透射電鏡下觀察,發(fā)現(xiàn)Aβ1-42寡聚體形態(tài)比較一致,大小比較均勻,呈規(guī)則的球形或橢球形,直徑為12-25nm,且未在寡聚體溶液中檢測到纖絲狀物質(zhì)形成。 2.星形膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ1-42寡聚體的反應(yīng)：GFAP的mRNA水平和蛋白水平在Aβ1-42寡聚體的作用下均升高(p0.05),且兩者均與Aβ1-42寡聚體的濃度呈劑量依賴性；形態(tài)學(xué)研究結(jié)果顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞呈反應(yīng)性增生,表現(xiàn)為胞體和胞核均增大,突起肥大,細(xì)胞數(shù)量無明顯改變。 3.星形膠質(zhì)細(xì)胞insulin/Akt/EAAT通路相關(guān)蛋白的表達(dá)及活性檢測結(jié)果：①Aβ1-42寡聚體降低星形膠質(zhì)細(xì)胞IR的mRNA水平(p0.05),胰島素對此無影響(p0.05)；隨Aβ1-42寡聚體濃度升高,IR-α、IR-β和p-IR的表達(dá)均逐漸減少,而胰島素能逆轉(zhuǎn)這三種蛋白下降的趨勢(p0.05)。②Akt的mRNA水平和總蛋白水平均不受Aβ1-42寡聚體和胰島素影響(P＞0.05)；隨Aβ1-42寡聚體濃度升高,p-Akt表達(dá)減低,而胰島素則能增加p-Akt的水平(p0.05)。③在Ap1-42寡聚體和胰島素的作用下,mTOR的mRNA和總蛋白水平均未改變(P＞0.05)；而p-mTOR的表達(dá)隨Aβ1-42寡聚體濃度升高而降低(p0.05),胰島素能逆轉(zhuǎn)減少的p-mTOR(p0.05)。④在Aβ1-42寡聚體和胰島素作用下,EAAT1和EAAT2的mRNA水平保持不變(p0.05)；而在Aβ1-42寡聚體作用下,EAAT1和EAAT2的總蛋白水平下降(p0.05)；在胰島素的刺激下,與相應(yīng)對照組相比,III組、IV組和V組的EAAT1和EAAT2的蛋白水平均增加(p0.05) 4.星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的測定結(jié)果：Aβ1-42寡聚體在濃度為100nmol/L和Iμmol/L時都能導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性下降(p0.05)。而與對照組相比,胰島素的刺激則能增強(qiáng)細(xì)胞的活性(p0.05) 5.動物的行為學(xué)評估結(jié)果：定向航行實驗中大鼠的逃避潛伏期能反應(yīng)其學(xué)習(xí)能力,而空間探索實驗中大鼠經(jīng)過平臺所在位置的次數(shù)、尋找平臺的時間比例和路程比例則能反應(yīng)其記憶能力。①AD組大鼠逃避潛伏期為87.40±6.70s,比NS組(15.23±4.65s,p0.05)和C組(14.00±6.01s,p0.05)均明顯延長,NS組與C組的逃避潛伏期無明顯差異(p0.05)。②AD組大鼠經(jīng)過原平臺所在位置的次數(shù)比NS組和C組明顯減少(p0.05)。③AD組大鼠尋找平臺所在位置的時間比例(AD組vs.NS組是0.24±0.09s vs.0.34±0.07s,p0.05；AD組vs.C組是0.24±0.09s vs.0.35±0.01s,p0.05)和路程比例(AD組vs.NS組是0.27±0.05vs.0.35±0.03,p0.05；AD組vs.C組是0.27±0.05vs.0.35±0.06,p0.05)也均要比NS組和C組顯著減少；而在NS組和C組中,大鼠尋找平臺所用的時間比例和路程比例也均無明顯差異(p0.05)。 6.大鼠海馬神經(jīng)元胰島素信號通路相關(guān)蛋白的檢測結(jié)果：①Aβ1-42寡聚體降低海馬神經(jīng)元IR的表達(dá)(AD組vs.NS組是0.25±O.02vs.0.38±0.03,p0.05；AD組vs.C組是0.25±0.02vs.0.40±0.02,p0.05)。②IRS-1在AD組的表達(dá)水平明顯比NS組和C組低(AD組vs.NS組是0.22±0.02vs.0.35±0.03,p0.05；AD組vs.C組是0.22±0.02vs.0.29±0.06,p0.05),而NS組與C組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。③Akt在AD組的表達(dá)水平比NS組(0.20±0.03vs.0.37±0.03,p0.05)和C組(0.20±0.03vs.0.38±0.03,p0.05)均減少,在NS組與C組無差異(p0.05)。④Aβ1-42寡聚體使Bc1-2表達(dá)降低(AD組vs.NS組是0.20±0.02vs.0.41±0.04,p0.05；AD組vs.C組是0.20±0.02vs.0.40±0.06,p0.05)。⑤AD組大鼠海馬神經(jīng)元CREB的表達(dá)與NS組(AD組vs.NS組是0.43±0.03vs.0.40±0.03)和C組(AD組vs.C組是0.43±0.03vs.0.41±0.03)相比無明顯差異(p0.05)。 研究結(jié)論 1.采用改良的方法制備Aβ1-42寡聚體能穩(wěn)定儲存,透射電鏡鑒定結(jié)果符合實驗要求,可用于AD模型的制備。 2.Aβ1-42寡聚體對星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元均能造成毒性損害,側(cè)腦室持續(xù)微量泵入Aβ1-42寡聚體的大鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力下降。 3.星形膠質(zhì)細(xì)胞上存在insulin/Akt/EAAT通路,且Aβ1-42寡聚體在濃度為100nmol/L時就能使該信號通路相關(guān)底物表達(dá)異常；AD大鼠海馬神經(jīng)元胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也能在Aβ1-42寡聚體的作用下發(fā)生紊亂。即星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上的胰島素信號通路紊亂是AD發(fā)病的重要機(jī)制之一。 4.盡管慢性持續(xù)性高血漿胰島素水平對腦組織有害,但100nmol/L的胰島素作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞30min能保護(hù)insulin/Akt/EAAT通路,且對該通路激活有重要意義,即以正確的途徑給予合適濃度的胰島素可能對AD起治療作用。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 星形膠質(zhì)細(xì)胞 海馬神經(jīng)元 Aβ_(1-42)寡聚體
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要8-14
• ABSTRACT14-22
• 符號說明22-26
• 綜述26-41
• 參考文獻(xiàn)34-41
• 第一部分41-120
• 前言41-45
• 材料與方法45-70
• 結(jié)果70-75
• 討論75-84
• 結(jié)論84-85
• 附圖表85-100
• 參考文獻(xiàn)100-120
• 第二部分120-150
• 前言120-122
• 材料與方法122-132
• 結(jié)果132-135
• 討論135-137
• 結(jié)論137-138
• 附圖表138-143
• 參考文獻(xiàn)143-150
• 致謝150-151
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄151-152
• 英文論文一152-180
• 英文論文二180-205
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表205

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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本文編號：1124857