本文關(guān)鍵詞：雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空間學習記憶及海馬突觸可塑性的影響

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【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer disease,AD)是常見的腦部神經(jīng)退行性疾病。AD臨床癥狀主要表現(xiàn)為記憶喪失、認知障礙、行為異常等,其中海馬區(qū)是AD病程中腦內(nèi)最先受損的區(qū)域。主要病理學改變是存在廣泛的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的異常剪接產(chǎn)生了腦內(nèi)可溶性β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ),而Aβ的沉積作用引起老年斑的形成,Aβ的毒性作用被認為與AD的發(fā)生發(fā)展直接相關(guān)。Tau蛋白(microtubule-associated protein)高度磷酸化造成神經(jīng)纖維退化及功能喪失,形成雙股螺旋神經(jīng)絲和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。2009年AD國際聯(lián)合會報告顯示,全球AD患者已達3500萬。我國AD患者已超過600萬。目前AD的確切病因和發(fā)病機制仍不十分清楚,治療尚未取得突破性進展。在AD的治療策略中,性激素在腦內(nèi)的分布及其與AD的作用得到了重視。研究表明雄激素能夠降低腦的神經(jīng)退行性疾病,其保護機制包括:⑴降低Aβ的沉積;⑵通過雄激素的經(jīng)典與快速非經(jīng)典通路,保護神經(jīng)元,抑制神經(jīng)細胞的凋亡。雄激素的下游代謝產(chǎn)物,和特異性受體結(jié)合,進而形成代謝物-受體復合物,通過一定途徑入胞,進入細胞核后和核內(nèi)的相應受體接合后,再結(jié)合染色質(zhì),并進一步影響RNA及DNA的合成。相關(guān)的報道在與年齡相關(guān)雄激素丟失的研究中指出,腦內(nèi)Aβ的水平增加,與AD發(fā)病密切相關(guān)。目前雄激素調(diào)節(jié)Aβ的機制還不清楚,但可能涉及三個方面發(fā)揮作用,即雄激素受體(androgen receptor,AR)依賴的途徑;睪酮芳香化轉(zhuǎn)換為雌二醇,再通過雌激素途徑發(fā)揮作用;作用于下丘腦-垂體-性腺軸。因此探討雄激素代謝產(chǎn)物雙氫睪酮,排除雌激素通路的影響,更有利于雄激素作用機理的研究。AR在腦內(nèi)主要負責學習記憶的功能區(qū)高表達,海馬對空間記憶的獲得發(fā)揮至關(guān)重要的作用。有文獻報道,體內(nèi)雄激素水平與認知功能密切相關(guān),但雄激素如何調(diào)控認知功能尚不十分清楚。SAMP8小鼠(senescence accelerated mouse,SAM)是一種衰老模型鼠,遺傳背景均一,具有穩(wěn)定的老化病態(tài)特征。SAM小鼠又可分為SAMP和SAMR兩個品系。其中,SAMP系為快速老化系,SAMP8小鼠則是其中一個亞系,小鼠隨著年齡的增長而發(fā)生快速老化和學習記憶力減退、認知功能障礙并與AD患者出現(xiàn)類似的腦部病理改變,因此SAMP8小鼠被認為是研究AD較理想的自然發(fā)病模型。SAMR系為具有抗快速老化的特征,此品系小鼠各項生理指標、平均生存期限均與正常動物相近,常作為SAMP系的同源正常對照組。目前的研究認為,SAMP8小鼠在生長期存在著向AD轉(zhuǎn)變的過渡狀態(tài),具有類似人類輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的特征性變化。MCI和AD是同一疾病在不同階段的不同表現(xiàn)。課題組以往的研究發(fā)現(xiàn),SAMP8小鼠進入成熟期后,從5月齡開始出現(xiàn)衰老征象,空間學習記憶的獲得能力和儲存能力開始下降,相關(guān)腦區(qū)也出現(xiàn)病理改變,提示該鼠步入老化期,故我們稱之為認知障礙早期。我們之前的研究也證實了,SAMP8小鼠在7月齡發(fā)展為AD樣腦部病變及癥狀,出現(xiàn)明顯的老化體征,學習記憶能力顯著下降,進入了快速衰老期。因此我們認定SAMP8小鼠在7月齡進入認知功能障礙期,即癡呆期。性激素與突觸可塑性(synaptic plasticity)的調(diào)節(jié)具有相關(guān)性。針對學習記憶相關(guān)腦區(qū)的動物實驗發(fā)現(xiàn),高水平的雌激素可誘導產(chǎn)生新的突觸和樹突。雄激素對突觸可塑性調(diào)節(jié)的作用和機制近些年也開始得到重視。樹突棘的形態(tài)和功能是突觸發(fā)育的條件,是大腦進行學習記憶的重要機制。有文獻報道,AD的認知障礙早期,一方面突觸的數(shù)量減少,另一方面特定的和記憶相關(guān)突觸退化。有證據(jù)表明突觸退化最初發(fā)生在樹突棘。大腦發(fā)育調(diào)節(jié)蛋白(developmentally regulated brain protein,Drebrin)是神經(jīng)元特異的樹突棘肌動蛋白結(jié)合蛋白�？赏ㄟ^改變細胞骨架進而影響突觸和樹突棘的形態(tài)和功能,會隨著突觸傳遞功能的增強而增加,是突觸形態(tài)和可塑性變化的重要指標。AD動物模型顯示,Aβ的積累破壞了突觸后的肌動蛋白的調(diào)節(jié),突觸后Drebrin表達降低,并與認知功能損害的嚴重程度相關(guān)。在調(diào)節(jié)神經(jīng)突起外向生長中起到重要作用。突觸后膜致密物質(zhì)(post synaptic density-95,PSD-95)是突觸后的主要成分,與多種突觸功能相關(guān),涉及離子通道、突觸活性以及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路等[12-15]。PSD-95是突觸后膜參與突觸功能改變的一個很重要的支架蛋白,會隨著突觸傳遞功能的增強而增加。c AMP反應元件結(jié)合蛋白(c AMP response element-binding protein,CREB)是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子,其生理功能在多個系統(tǒng)中均發(fā)揮作用,而其在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著不可或缺的作用。CREB在神經(jīng)系統(tǒng)中通常作為許多信號通路執(zhí)行的交匯點,其參與了神經(jīng)干細胞增殖、細胞周期調(diào)控、神經(jīng)元誘導分化、學習記憶等正常生理活動。除此之外,CREB信號傳導通路還參與調(diào)控神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展。研究表明,細胞內(nèi)外以及上下游信號分子可通過影響CREB磷酸化來激活相關(guān)信號分子的靶基因轉(zhuǎn)錄。我們在以往的研究中探討了CREB作為中間或終末調(diào)節(jié)信號分子在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)的發(fā)生發(fā)展,證實了Aβ的上調(diào)引起CREB蛋白表達的下降,睪酮下調(diào)Aβ的沉積同時CREB蛋白表達增加。這使得與CREB信號通路相關(guān)的分子成為較受關(guān)注的神經(jīng)系統(tǒng)疾病干預的藥物靶點。細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases1/2,ERK1/2)與基因的轉(zhuǎn)錄與表達和細胞的增殖與分化密切相關(guān)。有報道MAPK-ERK通路與雄激素的腦保護作用相關(guān),而MAPK中的JNK和P38在小膠質(zhì)細胞的吞噬Aβ的炎癥應答反應中起到主要作用。同時也有文獻報道ERK的過度激活可以增加Aβ的沉積,在過氧化物損傷的情況下抑制ERK及膠質(zhì)細胞炎癥反應可降低Aβ的聚集,阻止AD的進展。近年來有學者在腫瘤的研究中提出ERK-CREB信號傳導回路的存在,但在非腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)中的報道較少。我們認為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,雄激素與ERK存在某種聯(lián)系。探討雙氫睪酮調(diào)節(jié)ERK與CREB蛋白表達在SAMP8雄性小鼠海馬的保護作用,有助于理解雄激素的腦保護機制和原理。我們以往的研究發(fā)現(xiàn),睪酮和雙氫睪酮能夠改善去勢小鼠和大鼠的空間記憶能力。有關(guān)學者認為AD的治療可采取早期發(fā)現(xiàn)、早期干預、早期治療,即在Aβ積聚甚至更早階段給予干預措施。因此本研究欲進一步探討在AD所致MCI期雄性小鼠,觀察去勢對空間記憶能力的影響,以及雙氫睪酮對認知障礙早期SAMP8雄性小鼠空間記憶能力的影響。綜上,本研究擬觀察在AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠去勢對小鼠腦的作用,以及去勢小鼠給予生理劑量雙氫睪酮后,雙氫睪酮對空間學習記憶能力、海馬突觸可塑性的影響。通過Morris水迷宮檢測不同分組之間動物空間學習記憶能力的差異,同時觀察海馬、額葉前皮層ERK1/2蛋白及下游CREB蛋白的表達情況,以期探討雄激素對AD可能存在的保護作用及其可能機制。第一部分雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空間學習記憶的影響目的:通過水迷宮這一經(jīng)典行為學實驗,探討去勢對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空間學習記憶的影響,并觀察早期給予雙氫睪酮是否能夠改善去勢組小鼠空間學習記憶。實驗分組:5月齡雄性SAMP8小鼠24只,分為3組(每組8只),分別為假手術(shù)溶劑對照組(sham gonadally-intact and Vehicle group,簡稱P8 group)、去勢組(Castrated group)、去勢后雙氫睪酮給藥組(DHT Castrated group,DHT group)。SAMR1小鼠8只作為同源正常對照組(簡稱R1 group)。去勢組小鼠進行雙側(cè)睪丸切除術(shù);P8組、R1組動物給予與相同容積溶劑注射及與去勢組相同的手術(shù)操作但不去除睪丸;DHT組小鼠同時雙側(cè)睪丸切除術(shù)與雙氫睪酮注射。DHT組分別于去勢手術(shù)24h后,腹腔內(nèi)注射醫(yī)用玉米油溶解的雙氫睪酮,注射生理劑量1 mg/(kg·day),每日上午一次;除DHT組外其余各組均于腹腔內(nèi)注射同等劑量醫(yī)用玉米油,每日上午一次,各組均共注射60d。方法:應用水迷宮行為學實驗,檢測各組雄性小鼠空間學習記憶能力。水迷宮測試:定位航行實驗歷時5天,每天訓練4次。記錄大鼠定位航行實驗的逃避潛伏期。第6天進行空間探索實驗,記錄動物120s內(nèi)穿越平臺區(qū)的次數(shù)及在平臺所在象限停留的時間等指標。結(jié)果： 1定位航行實驗數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn):在實驗的5天內(nèi),4組實驗動物的潛伏期均可見到不同程度的縮短。每日組間數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn):在實驗第1~2天,4組實驗動物之間差別不大,組間ANOVA分析各組潛伏期無差別。自實驗第3日起,與去勢組相比,DHT組、P8組和R1組逃避潛伏期均有不同程度地縮短,R1組與去勢組、DHT組差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。對實驗第4日數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),R1組與另外三組相比,潛伏期進一步縮短,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);另外組間分析還發(fā)現(xiàn),P8組與去勢組相比潛伏期顯著縮短,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。對實驗第5日數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),R1組與另外三組相比,潛伏期最短,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);P8組與DHT組之間,潛伏期基本相當,差異沒有統(tǒng)計學意義,但P8組、DHT組與去勢組相比,潛伏期顯著縮短,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2空間探索實驗空間探索實驗發(fā)現(xiàn)去勢組小鼠游泳軌跡多為圍繞水池邊緣做漫無目的環(huán)游。P8組、DHT組游泳軌跡一定程度上表現(xiàn)出趨向目標象限的指向性,但游泳軌跡明顯雜亂。R1組運動軌跡則主要集中在目標象限附近。對各組小鼠目標象限時間進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn):R1組相比其余3組,目標象限時間明顯延長,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。DHT組、P8組相比去勢組,目標象限時間明顯延長,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。P8組與DHT組相比,目標象限時間稍顯延長,但差異沒有統(tǒng)計學意義對各組小鼠跨越平臺次數(shù)進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn):R1組跨越平臺次數(shù)明顯多于其它各組,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。而DHT組、P8組較去勢組相比,跨越平臺次數(shù)明顯增多,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。P8組與DHT組相比,跨越平臺次數(shù)稍多,但兩組之間相比差異并無統(tǒng)計學意義。結(jié)論:1去勢加重了AD所致MCI期SAMP8小鼠空間學習記憶損害的趨勢。2對于AD所致MCI期SAMP8小鼠,雙氫睪酮可改善因去勢而加重的空間學習記憶損害。第二部分雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白SYN、PSD-95、Drebrin表達的影響目的:觀察去勢加重AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空間學習記憶損害及雙氫睪酮的改善作用是否與海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白SYN、PSD-95、Drebrin表達有關(guān),進而了解雄激素對MCI期SAMP8雄性小鼠海馬突觸可塑性的影響。方法:應用免疫組織化學的方法檢測海馬CA1區(qū)突觸可塑性相關(guān)蛋白SYN、PSD-95、Drebrin的表達變化。RT-PCR的方法檢測Syn、Psd95、Drebrin基因的表達變化。Western blot方法檢測SYN、PSD-95、Drebrin蛋白的表達。實驗分組:雄性SAMP8鼠15只,分為3組(每組5只),分別為假手術(shù)溶劑對照組(sham gonadally-intact and Vehicle group,簡稱P8 group)、去勢組(Castrated group)、去勢給藥組(DHT Castrated group,DHT group)、SAMR1小鼠5只作為同源正常對照組(簡稱R1 group)。各組實驗動物處理方法同上。結(jié)果：1免疫組織化學方法觀察各實驗組小鼠海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達免疫組織化學方法顯示:SYN、PSD-95和Drebrin蛋白陽性產(chǎn)物主要分布在神經(jīng)元的胞膜,胞漿和突起上,P8組、與DHT組與去勢組相比突起著色密而粗大,細胞膜和胞漿免疫陽性物質(zhì)明顯增多。免疫組織化學方法檢測各組動物海馬組織SYN結(jié)果顯示,P8組0.887±0.089、去勢組0.553±0.034、DHT組0.843±0.107、R1組1.076±0.086。檢測各組動物海馬組織PSD-95結(jié)果顯示,P8組0.983±0.116、去勢組0.636±0.046、DHT組0.935±0.073、R1組1.306±0.085。檢測各組動物海馬組織Drebrin結(jié)果顯示,P8組0.673±0.058、去勢組0.489±0.044、DHT組0.729±0.075、R1組0.987±0.112。統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn),R1組SYN、PSD-95及Drebrin高于P8組、去勢組及DHT組,差異有統(tǒng)計學意義((P0.01));P8組及DHT組SYN、PSD-95及Drebrin均高于去勢組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);P8組SYN、PSD-95及Drebrin稍高于DHT組,但是差異沒有統(tǒng)計學意義。2 RT-PCR方法觀察各實驗組小鼠海馬Syn、Psd95及Drebrin的m RNA表達RT-PCR的方法檢測Syn基因的表達變化發(fā)現(xiàn),P8組1.231±0.111、去勢組0.853±0.079、DHT組1.194±0.064、R1組1.426±0.110。RT-PCR的方法檢測Psd95基因的表達變化發(fā)現(xiàn),P8組0.894±0.052、去勢組0.421±0.058、DHT組0.861±0.027、R1組1.175±0.075。RT-PCR的方法檢測Drebrin基因的表達變化發(fā)現(xiàn),P8組0.443±0.041、去勢組0.329±0.019、DHT組0.422±0.018、R1組0.528±0.043。統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn),R1組Syn、Psd95及Drebrin高于P8組、去勢組及DHT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);P8組及DHT組Syn、Psd95及Drebrin均高于去勢組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);P8組Syn、Psd95及Drebrin稍高于DHT組,但是差異沒有統(tǒng)計學意義。3 Western blot方法檢測各實驗組小鼠海馬SYN、PSD-95、Drebrin蛋白的表達Western blot方法檢測SYN蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組0.891±0.126、去勢組0.453±0.074、DHT組0.947±0.117、R1組1.133±0.117。Western blot方法檢測PSD-95蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組0.205±0.025、去勢組0.109±0.007、DHT組0.193±0.018、R1組0.259±0.018。Western blot方法檢測Drebrin蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組0.613±0.092、去勢組0.189±0.045、DHT組0.632±0.058、R1組0.773±0.055。統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn),R1組SYN、PSD-95及Drebrin高于P8組、去勢組及DHT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);P8組及DHT組SYN、PSD-95及Drebrin均高于去勢組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);P8組SYN、PSD-95及Drebrin稍高于DHT組,但是差異沒有統(tǒng)計學意義。結(jié)論:1去勢導致的雄激素水平降低減少了MCI期SAMP8雄性小鼠海馬中突觸可塑性相關(guān)蛋白PSD-95、SYN、Drebrin的表達。2補充生理劑量的雙氫睪酮可改善去勢引起的SAMP8小鼠海馬PSD-95、SYN、Drebrin的表達降低。第三部分雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海馬ERK1、ERK2和CREB蛋白表達的影響目的:觀察去勢對于AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海馬ERK1、ERK2與CREB表達的影響,及雙氫睪酮對于去勢SAMP8雄性小鼠ERK1/2與CREB表達的影響,探討雙氫睪酮能否在神經(jīng)系統(tǒng)ERK-CREB回路中的發(fā)揮作用。方法:應用免疫組織化學的方法檢測海馬ERK1、ERK2與CREB蛋白的表達。應用RT-PCR的方法檢測海馬Erk1、Erk2及Creb基因的表達變化。Western blot方法檢測ERK1、ERK2與CREB蛋白的表達。實驗分組:雄性SAMP8小鼠15只,隨機分為3組(每組5只),分別為假手術(shù)溶劑對照組(sham gonadally-intact and Vehicle group,簡稱P8group)、去勢組(Castrated group)、去勢給雙氫睪酮組(DHT Castrated group,DHT group),SAMR1小鼠5只作為同源正常對照組(簡稱R1 group)結(jié)果：1免疫組織化學方法檢測各實驗組小鼠海馬組織ERK1、ERK2與CREB的表達免疫組織化學顯示:ERK2、CREB蛋白陽性產(chǎn)物主要分布在神經(jīng)元的胞漿。P8組、DHT組與去勢組相比胞漿免疫陽性物質(zhì)明顯增多。但是ERK1表達不明顯,P8組、DHT組與去勢組相比差別不大。免疫組織化學方法檢測各組動物海馬組織ERK1結(jié)果顯示,P8組0.240±0.046,去勢組0.214±0.025,DHT組0.226±0.035,R1組0.254±0.028。各組動物海馬組織ERK2結(jié)果顯示,P8組0.415±0.032,去勢組0.255±0.018,DHT組0.388±0.025,R1組0.646±0.037。檢測各組動物海馬組織CREB結(jié)果顯示,P8組1.472±0.153,去勢組1.219±0.094,DHT組1.535±0.132,R1組1.957±0.127。對免疫組織化學方法檢測的ERK1、ERK2和CREB數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,發(fā)現(xiàn)R1組檢測數(shù)據(jù)均高于P8組、去勢組及DHT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);P8組及DHT組ERK2和CREB結(jié)果均高于去勢組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2 RT-PCR的方法檢測各實驗組小鼠海馬組織Erk1、Erk2和Creb的表達RT-PCR的方法檢測Erk1基因的表達變化發(fā)現(xiàn),P8組0.508±0.031,去勢組0.475±0.014,DHT組0.491±0.052,R1組0.673±0.056。RT-PCR的方法檢測Erk2基因的表達變化發(fā)現(xiàn),P8組0.944±0.068,去勢組0.533±0.026,DHT組0.875±0.085,R1組1.173±0.109。RT-PCR的方法檢測Creb基因的表達變化發(fā)現(xiàn),P8組1.246±0.060,去勢組0.598±0.075,DHT組1.177±0.100,R1組1.598±0.064。對RT-PCR方法檢測的Erk1、Erk2和Creb數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,發(fā)現(xiàn)R1組檢測數(shù)據(jù)高于P8組、去勢組及DHT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);P8組及DHT組Erk2和Creb結(jié)果均高于去勢組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3 Western blot方法檢測各實驗組小鼠海馬組織ERK1、ERK2和CREB的表達Western blot方法檢測ERK1蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組0.613±0.054,去勢組0.552±0.027,DHT組0.587±0.034,R1組0.750±0.051。Western blot方法檢測ERK2蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組0.835±0.043,去勢組0.561±0.033,DHT組0.805±0.065,R1組1.059±0.050。Western blot方法檢測CREB蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組1.113±0.152,去勢組0.589±0.075,DHT組1.032±0.118,R1組1.376±0.107。Western blot方法檢測p-CREB蛋白的表達,與GAPDH相比分別為P8組0.567±0.027,去勢組0.353±0.026,DHT組0.540±0.037,R1組0.750±0.055。對Western blot方法檢測的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,發(fā)現(xiàn)R1組檢測數(shù)據(jù)高于P8組、去勢組及DHT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);P8組及DHT組ERK2和CREB結(jié)果均高于去勢組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論:1去勢導致的雄激素水平降低減少了AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海馬中ERK2和CREB的表達。2補充生理劑量的雙氫睪酮可改善去勢引起的SAMP8小鼠海馬ERK2和CREB表達的降低。
【關(guān)鍵詞】：去勢 空間學習記憶 雙氫睪酮 輕度認知功能障礙 SAMP8小鼠
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要5-14
• 英文摘要14-26
• 英文縮寫26-28
• 引言28-32
• 第一部分 雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空間學習記憶的影響前言32-53
• 前言32-34
• 材料與方法34-37
• 結(jié)果37-39
• 附圖39-43
• 附表43-44
• 討論44-48
• 小結(jié)48-49
• 參考文獻49-53
• 第二部分 雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白SYN、PSD-95、Drebrin表達的影響前言53-87
• 前言53-55
• 材料與方法55-67
• 結(jié)果67-69
• 附圖69-78
• 附表78-79
• 討論79-81
• 小結(jié)81-82
• 參考文獻82-87
• 第三部分 雙氫睪酮對AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海馬ERK1、 ERK2和CREB表達的影響前言87-120
• 前言87-89
• 材料與方法89-101
• 結(jié)果101-103
• 附圖103-112
• 附表112-113
• 討論113-115
• 小結(jié)115
• 參考文獻115-120
• 結(jié)論120-121
• 綜述一AD發(fā)病中突觸可塑性的變化及其雄激素的影響121-139
• 參考文獻132-139
• 綜述二 輕度認知功能障礙研究現(xiàn)狀及雄激素對其的影響139-155
• 參考文獻148-155
• 致謝155-156
• 個人簡歷15

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