本文關(guān)鍵詞：缺鋅對(duì)異氟醚麻醉阿爾茨海默病模型小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響及機(jī)制研究

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【摘要】：背景：阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）又稱老年性癡呆，是一種常見的老年神經(jīng)變性疾病，是人類癡呆的主要原因，目前尚無有效治療措施。目前研究顯示，65歲以上的老年人中AD的發(fā)病率約為12％，85歲以上的老年人AD的發(fā)病率約達(dá)50％，AD已成為當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)所面臨的最為嚴(yán)峻的問題之一。隨著麻醉理念的不斷更新以及麻醉技術(shù)的不斷提高，老年患者全麻下手術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用，隨之而來引人關(guān)注的問題是全麻對(duì)老年及合并AD等神經(jīng)變性疾病病人的影響，，這是麻醉學(xué)領(lǐng)域近年來研究的熱點(diǎn)課題之一。AD的病因還不十分清楚，可能是遺傳和環(huán)境因素共同作用誘發(fā)的結(jié)果，而老齡是其重要誘發(fā)因素。近年來流行病學(xué)調(diào)查和大量的研究證實(shí)，全麻藥物也是AD的誘發(fā)因素，能夠增加AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，加重AD神經(jīng)病理改變。臨床研究表明，全麻能夠降低AD的發(fā)病年齡和增加AD的發(fā)病率，加重AD的癥狀和神經(jīng)病理過程。與局麻比較，全麻能夠明顯增加心臟手術(shù)病人AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前全世界每年有2.3億人在接受麻醉和手術(shù)，其中接受麻醉的AD患者達(dá)800萬以上，同時(shí)AD的發(fā)病具有隱匿性，在臨床發(fā)病前可有長(zhǎng)達(dá)15~30年的臨床前期（臨床癥狀不明顯），臨床上接受全身麻醉（手術(shù)治療）的老年患者中可能有相當(dāng)一部分處于AD臨床前期，對(duì)于這些患者可能存在一個(gè)巨大的麻醉安全風(fēng)險(xiǎn)和隱患。因此，全麻藥促進(jìn)阿爾茨海默病發(fā)病的機(jī)制、其影響因素及如何防治的研究成為目前麻醉學(xué)領(lǐng)域亟待解決的臨床重大課題之一。 鋅是重要的生命元素，是維持大腦正常功能所必需的微量元素，與學(xué)習(xí)記憶等腦功能密切相關(guān)。在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鋅與多種金屬蛋白酶活性區(qū)結(jié)合，調(diào)節(jié)這些酶的活性，還以神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的形式調(diào)節(jié)腦功能，在學(xué)習(xí)記憶功能中起重要作用。全世界有25%的AD人群存在鋅缺乏，其血鋅水平降低。AD時(shí)血鋅降低與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。研究表明缺鋅能夠加重AD模型小鼠神經(jīng)病理進(jìn)程和認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)鋅穩(wěn)態(tài)失衡（鋅缺乏）能夠引起神經(jīng)元嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致包括AD等在內(nèi)多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生。吸入麻醉藥異氟醚是臨床常用的全麻藥物。研究證實(shí)異氟醚麻醉具有潛在的AD神經(jīng)毒性作用，長(zhǎng)時(shí)間或重復(fù)暴露異氟醚能夠促進(jìn)AD神經(jīng)病理進(jìn)程和加劇AD病情的進(jìn)展。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，給予臨床相關(guān)濃度的異氟醚麻醉能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加速β淀粉樣蛋白（beta-amyloid protein,Aβ）聚集，加劇AD神經(jīng)病理進(jìn)程，產(chǎn)生一個(gè)與AD病人相似的認(rèn)知功能缺陷和腦損傷。但缺鋅是否成為吸入麻醉藥異氟醚促進(jìn)AD發(fā)病的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，缺鋅能否加劇吸入麻醉藥對(duì)AD神經(jīng)毒性作用和學(xué)習(xí)記憶損害尚不清楚。 目的：（1）觀察缺鋅對(duì)異氟醚麻醉阿爾茨海默病模型小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響，并對(duì)其潛在的機(jī)制進(jìn)行研究。（2）探討缺鋅是否成為吸入麻醉藥異氟醚促進(jìn)AD發(fā)病的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，為鋅營(yíng)養(yǎng)缺乏AD人群和認(rèn)知功能障礙病人的臨床麻醉用藥以及麻醉方案的選擇提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法：隨機(jī)將8月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠分為4組（n=20）：常鋅對(duì)照組（Control組）、異氟醚+常鋅組（Iso組）、缺鋅組（Zinc組）、異氟醚+缺鋅組（Iso+Zinc組）。常鋅對(duì)照組，小鼠每天給予正常含鋅飼料飲食（飼料中鋅含量為30mg/kg），不做任何處理；Iso組，小鼠每天給予正常含鋅飼料飲食（飼料中鋅含量為30mg/kg），實(shí)驗(yàn)時(shí)小鼠給予1.4%異氟醚麻醉2h；Zinc組，小鼠實(shí)驗(yàn)前給予低鋅飼料飲食喂養(yǎng)（飼料中鋅含量為1mg/kg）1個(gè)月；Iso+Zinc組，小鼠實(shí)驗(yàn)前給予低鋅飼料飲食喂養(yǎng)（飼料中鋅含量為1mg/kg）1個(gè)月，然后小鼠給予1.4%異氟醚麻醉2h。實(shí)驗(yàn)前采用電感耦合等離子體質(zhì)譜檢測(cè)各組小鼠血鋅含量，據(jù)以判斷小鼠缺鋅建模是否成功（模型建立不成功的小鼠剔除本研究）。部分小鼠麻醉后24h應(yīng)用Morris水迷宮檢測(cè)空間學(xué)習(xí)記憶能力。部分小鼠在麻醉后24h斷頭取海馬組織，一部分海馬制作腦組織切片，應(yīng)用原位末端標(biāo)記（TUNEL）染色觀察小鼠海馬神經(jīng)元凋亡；另一部分海馬制備腦組織勻漿，應(yīng)用蛋白印跡法（Western Blot）檢測(cè)Aβ聚集（Aβ、Aβ1-40、Aβ1-42）、Tau蛋白磷酸化（pTau）及Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)（pSer396、pSer262、pThr231）的磷酸化水平、線粒體凋亡信號(hào)通路基因（Bcl-2、Bax、Caspase-3）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡信號(hào)通路基因（CHOP、Caspase-l2、Grp78）表達(dá)的變化。 結(jié)果：（1）缺鋅AD小鼠模型的建立成功。Control組和Iso組小鼠麻醉前血鋅均為正常水平；與Control組比較，Zinc組和Iso+Zinc組小鼠給予低鋅飲食后血鋅水平均明顯降低，表明成功建立缺鋅AD小鼠模型。（2）缺鋅對(duì)異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響。與Control組比較，Iso組Morris水迷宮檢測(cè)小鼠逃避潛伏期和空間探索時(shí)間差異無顯著性，表明1.4%異氟醚麻醉2h不影響APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能；與Control組比較，Zinc組小鼠逃避潛伏期延長(zhǎng)，空間探索時(shí)間縮短，表明缺鋅能夠損害APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能；與Iso組和Zinc組比較，Iso+Zinc組缺鋅小鼠逃避潛伏期進(jìn)一步延長(zhǎng)，空間探索時(shí)間進(jìn)一步縮短，表明缺鋅明顯加劇異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶功能損害。（3）缺鋅對(duì)異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元凋亡的影響。與Control組比較，Iso組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡率增加，表明1.4%異氟醚麻醉2h能夠誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠海馬神經(jīng)元凋亡；與Control組比較，Zinc組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡率明顯增加，表明缺鋅能夠誘導(dǎo)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元凋亡；與Iso組和Zinc組比較，Iso+Zinc組缺鋅小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡率進(jìn)一步增加，表明缺鋅明顯加劇異氟醚誘導(dǎo)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元凋亡。（4）缺鋅對(duì)異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Aβ聚集的影響。與Control組比較，Iso組小鼠海馬組織總Aβ、Aβ1-40、Aβ1-42表達(dá)差異無顯著性，表明1.4%異氟醚麻醉2h不影響APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Aβ的聚集；本研究還顯示，與Control組比較，Zinc組海馬組織總Aβ、Aβ1-40表達(dá)差異無顯著性，Aβ1-42表達(dá)增加，表明缺鋅能夠誘導(dǎo)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Aβ1-42聚集，加速AD小鼠海馬Aβ病理改變；本研究還表明，與Iso組和Zinc組比較，Iso+Zinc組缺鋅APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織總Aβ、Aβ1-40表達(dá)無明顯改變，Aβ1-42表達(dá)進(jìn)一步增加（p0.05），提示缺鋅明顯加劇異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Aβ病理進(jìn)程，加速海馬Aβ聚集。（5）缺鋅對(duì)異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Tau蛋白磷酸化的影響。與Control組比較，Iso組小鼠海馬組織pTau、pSer396、pSer262、pThr231表達(dá)差異無顯著性，表明1.4%異氟醚麻醉2h不影響APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Tau蛋白和Tau蛋白Ser396、Ser262、Thr231位點(diǎn)的磷酸化水平；本研究還顯示，與Control組比較，Zinc組海馬組織pSer396表達(dá)輕度增加，pTau、pSer262、pThr231表達(dá)明顯增加，表明缺鋅對(duì)Tau蛋白Ser396位點(diǎn)的磷酸化水平無明顯影響，但能夠增強(qiáng)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Tau蛋白及Tau蛋白Ser262和Thr231位點(diǎn)的磷酸化，加重海馬Tau蛋白病理改變；本研究還表明，與Zinc組比較，Iso+Zinc組缺鋅小鼠給予1.4%異氟醚麻醉2h，海馬組織Tau蛋白和Tau蛋白Ser396、Ser262、Thr231位點(diǎn)磷酸化水平均進(jìn)一步增強(qiáng)，提示缺鋅明顯加劇異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Tau蛋白和Tau蛋白Ser396、Ser262、Thr231位點(diǎn)過度磷酸化，加速其海馬Tau蛋白病理進(jìn)程。（6）缺鋅對(duì)異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬線粒體相關(guān)凋亡信號(hào)通路的影響。與Control組比較，Iso組小鼠海馬組織Bcl-2表達(dá)減少、Bax和Caspase-3表達(dá)增強(qiáng)，表明1.4%異氟醚麻醉2h能活化APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬線粒體相關(guān)凋亡信號(hào)通路，誘導(dǎo)促凋亡基因Bax和Caspase-3的活化，抑制抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)；本研究還顯示，與Control組比較，Zinc組海馬組織Bcl-2表達(dá)減少、Bax和Caspase-3表達(dá)增強(qiáng)，表明缺鋅能誘導(dǎo)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬線粒體相關(guān)凋亡信號(hào)通路基因Bax和Caspase-3的活化，抑制Bcl-2基因的表達(dá)；本研究還表明，與Iso組和Zinc組比較，Iso+Zinc組缺鋅小鼠海馬組織Bcl-2表達(dá)進(jìn)一步減少、Bax和Caspase-3表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，提示缺鋅明顯加劇異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬線粒體相關(guān)凋亡信號(hào)通路的活化，促進(jìn)Bax和Caspase-3基因的活化，抑制Bcl-2基因的表達(dá)。（7）缺鋅對(duì)異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)通路的影響。與Control組比較，Iso組小鼠海馬組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)通路基因CHOP、Caspase-l2、Grp78的表達(dá)差異無顯著性，表明1.4%異氟醚麻醉2h對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的活化無影響；本研究還顯示，與Control組比較，Zinc組海馬組織CHOP、Caspase-l2、Grp78表達(dá)增強(qiáng)，表明缺鋅能誘導(dǎo)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的活化，促進(jìn)海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)通路基因CHOP、Caspase-12、Grp78的表達(dá)；本研究還表明，與Iso組和Zinc組比較，Iso+Zinc組缺鋅APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織CHOP、Caspase-l2、Grp78表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，提示缺鋅明顯加劇異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的活化，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)通路基因CHOP、Caspase-12、Grp78的表達(dá)。 結(jié)論：1.4%異氟醚麻醉2h不影響APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，但對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生潛在的神經(jīng)毒性作用，能夠活化線粒體相關(guān)的凋亡級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，誘導(dǎo)小鼠海馬神經(jīng)元凋亡；缺鋅明顯加劇異氟醚麻醉APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶功能損害和海馬神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制與其促進(jìn)海馬Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化，活化線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的凋亡級(jí)聯(lián)信號(hào)通路有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 鋅 異氟醚 學(xué)習(xí)記憶 神經(jīng)毒性 吸入麻醉藥
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.16;R-332
【目錄】：

• 前言4-6
• 中文摘要6-10
• Abstract10-18
• 中英文縮略詞對(duì)照表18-19
• 第1章 緒論19-45
• 1.1 引言19-20
• 1.2 文獻(xiàn)綜述20-45
• 1.2.1 鋅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生理和病理作用20-36
• 1.2.2 全身麻醉和阿爾茨海默病36-45
• 第2章 實(shí)驗(yàn)材料和方法45-55
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料45-48
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物45
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)器械、裝置及儀器45-46
• 2.1.3 主要試劑46-48
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法48-53
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物48
• 2.2.2 飼料配方48-49
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及模型建立49
• 2.2.4 小鼠全身麻醉過程49-50
• 2.2.5 水迷宮實(shí)驗(yàn)（Morris Water Maze，MWM）50
• 2.2.6 標(biāo)本制備50-52
• 2.2.7 TUNEL 染色52-53
• 2.3 實(shí)驗(yàn)分組及實(shí)驗(yàn)流程圖53-54
• 2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理54-55
• 第3章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果55-71
• 3.1 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠基因鑒定55
• 3.2 缺鋅 AD 小鼠模型的建立55-56
• 3.3 缺鋅對(duì)異氟醚麻醉 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響56-59
• 3.4 缺鋅對(duì)異氟醚麻醉 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元凋亡的影響59-61
• 3.5 缺鋅對(duì)異氟醚麻醉 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬 Aβ聚集的影響61-63
• 3.6 缺鋅對(duì)異氟醚麻醉 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬 Tau 蛋白磷酸化的影響63-66
• 3.7 缺鋅對(duì)異氟醚麻醉 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬線粒體相關(guān)凋亡信號(hào)通路的影響66-67
• 3.8 缺鋅對(duì)異氟醚麻醉 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)通路的影響67-71
• 第4章 討論71-79
• 第5章 結(jié)論79-81
• 參考文獻(xiàn)81-107
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)習(xí)期間所取得的科研成果107-109
• 致謝109

【共引文獻(xiàn)】

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4 康鑫鑫;吸入麻醉劑神經(jīng)毒性作用的產(chǎn)生機(jī)制及其預(yù)處理對(duì)Ⅰ型糖尿病模型大鼠腦缺血損傷的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

5 寧俊平;不同麻醉方式對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2011年

6 施天明;53例肌萎縮側(cè)索硬化臨床診斷過程分析[D];浙江大學(xué);2007年

7 許娜;β-淀粉樣肽40與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2008年

8 鄧增山;2型糖尿病大鼠腦組織膽堿酯酶活性及ChAT、Aβ的表達(dá)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2008年

9 初春芹;鹽酸戊乙奎醚、東莨菪堿對(duì)老年大鼠認(rèn)知功能的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2008年

10 高鳳花;2型糖尿病及Alzheimer病大鼠GSK-3β、tau蛋白磷酸化表達(dá)的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

本文編號(hào)：1116173