本文關(guān)鍵詞：急性心肌梗死患者氯吡格雷代謝基因多態(tài)性及其與院內(nèi)不良事件的關(guān)系，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)發(fā)病率和死亡率逐年上升,急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的發(fā)病率也明顯增加。因氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療顯著降低了急性冠脈綜合征(ACS)患者缺血性事件及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率,目前已成為治療冠心病的主要藥物,特別是已成為ACS及PCI術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而,有文獻(xiàn)報道,約有1-3%的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療的過程中發(fā)生支架內(nèi)血栓事件。這一風(fēng)險可能是由于氯吡格雷對血小板聚集抑制作用的個體差異造成的。氯吡格雷是一種前體藥物,通過細(xì)胞色素P450 2C19 (cytochrome P450 2C19, CYP2C19)轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物,進(jìn)而不可逆地與血小板膜二磷酸腺苷(ADP)受體結(jié)合,實現(xiàn)對血小板的抑制作用。研究已證實CYP2C19功能缺失基因(Loss-of function, LOF)*2-*8(以*2和*3為主)變異會導(dǎo)致酶催化活性降低,致使氯吡格雷代謝率低,導(dǎo)致抗血小板作用減弱,并可能造成缺血事件增加；CYP2C19*17功能獲得基因(Gain-of function, GOF)與出血風(fēng)險相關(guān)。另外,氯吡格雷在小腸吸收時受ABCB1基因(多藥耐藥基因)編碼的P糖蛋白調(diào)控,P糖蛋白的改變將影響氯吡格雷在小腸內(nèi)的吸收。有文獻(xiàn)報道,ABCB1低表達(dá)型(TT型)患者較高表達(dá)型(CC型)、中間表達(dá)型(CT型)氯吡格雷吸收減少,且與支架內(nèi)早期血栓形成相關(guān)。近期研究顯示,PON1(對氧磷酸酶1)參與了氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物巰基的形成,是氯吡格雷相關(guān)代謝過程中的關(guān)鍵酶,PON1 Q192R基因的QQ型較RR型、QR型對氧磷酸酶活性、氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物濃度及血小板抑制力最低,且更易出現(xiàn)早期支架內(nèi)血栓形成。迄今,關(guān)于氯吡格雷基因多態(tài)性與不良心血管事件關(guān)系的研究主要來自西方人群,國內(nèi)尚缺乏這方面的大型臨床資料。因此,本研究的目的是評估近年來阜外心血管病醫(yī)院收集的AMI患者CYP2C19*2,*3,*4,*17, ABCB1, PON1等位基因多態(tài)性分布情況、臨床基本特征及其與住院期間不良事件之間的關(guān)系,為臨床上指導(dǎo)個體化合理用藥提供一定的依據(jù)。綜上所述,本文擬分為2個部分進(jìn)行討論。第一部分 急性心肌梗死患者氯吡格雷代謝基因多態(tài)性分布特點目的：通過對急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者CYP2C19, ABCB1以及PON1基因多態(tài)性的檢測,了解阜外心血管病醫(yī)院AMI患者氯吡格雷代謝基因多態(tài)性的分布特點。方法：選取2005-2008年期間收住北京阜外心血管病醫(yī)院、臨床診斷為AMI且癥狀發(fā)生30天內(nèi)并預(yù)留基因血的患者進(jìn)行回顧性研究。通過Taqman技術(shù)檢測與氯吡格雷代謝相關(guān)的CYP2C19(*2-*8,*17), ABCB1以及PON1基因多態(tài)性,計算次要等位基因頻率(MAF),并按CYP2C19攜帶情況將患者分為不同代謝類型。強代謝型：未攜帶任何功能缺失基因(Loss-of function, LOF)或功能獲得基因(Gain-of function, GOF),即：*1/*1；中間代謝型：攜帶有一個LOF等位基因*2、*3或*4,即*1／*2-*4；弱代謝型：攜帶有兩個LOF等位基因,即*2-*4/*2-*4；超代謝型：攜帶有一個或兩個GOF等位基因,即*1/*17或*17/*17；不明代謝型：同時攜帶一個LOF等位基因和一個GOF等位基因,即*2-*4/*17。結(jié)果：1983例入選的AMI患者平均年齡為58.39±12.12歲,其中男性1605例(80.9%),來自北京地區(qū)的患者978例(49.3%),其他地區(qū)的患者1005例(50.7%)。正在吸煙患者為1032例(52.0%),正在飲酒患者為633例(31.9%)。確診為ST段抬高型心肌梗死患者1345例(67.8%),確診為非ST段抬高型心肌梗死患者638例(32.2%)。既往合并病史：高血壓史1110例(56.0%)、冠心病622例(31.4%),糖尿病史499例(25.2%)、高脂血癥695例(35.0%)和腦卒中病史167例(8.4%)。CYP2C19*2,*3,*4,*17的MAF分別為28.5%,4.7%,0.2%和1.3%,而CYP2C19*5-*8在此人群中未測出。其中CYP2C19 LOF等位基因包括的基因型及所占人群比例為：*1/*2(38.6%),*1/*3(6.3%),*1/*4(0.1%), *2/*2(7.5%),*2/*3(2.7%),*2/*4(0.1%)和*3/*3(0.3%),總LOF等位基因攜帶比例為55.6%；而CYP2C19 GOF等位基因包括的基因型有*1/*17(1.9%)；另外,還有兩種不明代謝類型：*2/*17(0.6%)和*3/*17(0.1%)。CYP2C19基因代謝類型分布情況為：強代謝型42.0%,中間代謝型44.9%,弱代謝型10.5%,超代謝型1.9%,不明代謝型0.7%。ABCB1 C3435T、PON1Q192R基因多態(tài)位點MAF分別為39.4%、36.8%和4.1%。ABCB-1 C3435T高表達(dá)型(CC型)占37.0%,中間表達(dá)型(CT型)占47.2%,低表達(dá)型(TT型)占15.8%。PON1 Q192R基因RR型占39.8%,QR型占46.7%,QQ型占13.5%。結(jié)論：本組AMI患者中CYP2C19 LOF等位基因攜帶比例與西方國家人群比較明顯增高,而ABCB1、PON1基因中與氯吡格雷低代謝相關(guān)的基因型比例較低。第二部分CYP2C19 LOF等位基因與急性心肌梗死患者住院期間不良事件的關(guān)系目的：探討阜外心血管病醫(yī)院急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者基本臨床特征及CYP2C19功能缺失基因(Loss-of function, LOF)與住院期間死亡、新發(fā)AMI、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、再次血運重建、復(fù)發(fā)性心絞痛等不良事件的關(guān)系。方法：以第一部分患者的基因多態(tài)性結(jié)果為基礎(chǔ),入選進(jìn)入最后的基因與臨床終點事件關(guān)聯(lián)的研究,按照是否含有LOF等位基因,將CYP2C19分為強代謝組(不攜帶任何LOF等位基因,即*1/*1和*1/*17)和中弱代謝組(攜帶一個或者兩個LOF等位基因,即*1／*2-*4,*2/*2-*4,*3/*3-*4)。收集入選患者臨床基本信息(包括姓名、性別、年齡、出入院日期、既往病史、煙酒史、主要診斷及治療情況等),結(jié)合基因結(jié)果,運用Logistic回歸分析不同基因型與近期死亡、新發(fā)AMI、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、再次血運重建、復(fù)發(fā)性心絞痛等不良事件的關(guān)聯(lián)。首先是LOF基因攜帶對單一臨床終點的研究,其次是LOF基因攜帶對死亡、再次心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成、再次血運重建和復(fù)發(fā)性心絞痛的聯(lián)合終點的分析。統(tǒng)計學(xué)方法采用Logistic回歸,結(jié)果使用0R值及95%CI表示。結(jié)果：共1970例患者進(jìn)入最后的研究。對強代謝組和中弱代謝組臨床基線及住院期間治療的情況進(jìn)行比較可知,兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。攜帶CYP2C19 LOF等位基因的患者相比于未攜帶者,新發(fā)AMI比率高(1.7%比0.6%,P=0.021)�；貧w分析顯示CYP2C19 LOF等位基因僅與新發(fā)AMI終點相關(guān)(OR 3.027,95% CI 1.116-8.209, P=0.030),與其余單一臨床終點以及與死亡、AMI、支架內(nèi)血栓形成、再次血運重建、復(fù)發(fā)性心絞痛以及卒中的聯(lián)合終點無明顯關(guān)聯(lián)(P均0.05)。結(jié)論：回顧性分析顯示,阜外心血管病醫(yī)院AMI患者CYP2C19 LOF等位基因攜帶者較非攜帶者住院期間新發(fā)AMI發(fā)生率增高,但這一現(xiàn)象有待于前瞻性大規(guī)模臨床研究證實。
【關(guān)鍵詞】：AMI 氯吡格雷 基因多態(tài)性 AMI 氯吡格雷 CYP2C19 LOF等位基因 不良事件
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R542.22
【目錄】：

• 縮略詞表4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 第一部分 急性心肌梗死患者氯吡格雷代謝基因多態(tài)性的分布特點13-23
• 引言13
• 對象與方法13-15
• 結(jié)果15-16
• 討論16-18
• 結(jié)論18
• 參考文獻(xiàn)18-23
• 第二部分 CYP2C19 LOF等位基因與急性心肌梗死患者住院期間不良事件的關(guān)系23-36
• 引言23
• 對象和方法23-26
• 結(jié)果26-32
• 討論32-33
• 結(jié)論33-34
• 參考文獻(xiàn)34-36
• 個人簡歷36-37
• 致謝37-38

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本文編號：373631