本文關(guān)鍵詞：組蛋白在膿毒癥過程中對淋巴細(xì)胞的凋亡作用及機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 膿毒癥是指由細(xì)菌、真菌或病毒感染所誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng),是導(dǎo)致休克及器官功能衰竭的常見原因。膿毒癥進(jìn)展迅速,病死率高,已成為重癥醫(yī)學(xué)病區(qū)的主要死亡原因。膿毒癥因其發(fā)生、發(fā)展機制復(fù)雜,增加了疾病在臨床上治療的困難性。 大量研究顯示：膿毒癥過程中存在大量的免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞凋亡,成為免疫抑制及器官損傷的重要因素。其中,不同細(xì)胞對凋亡刺激的易感性存在著明顯差異,免疫細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞由于代謝活躍最易發(fā)生凋亡。細(xì)胞凋亡對免疫系統(tǒng)的后續(xù)影響是膿毒癥死亡的關(guān)鍵,尤其是免疫細(xì)胞,凋亡使免疫細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,細(xì)胞凋亡后分泌的免疫抑制因子作用于附近的免疫細(xì)胞,使具有負(fù)性免疫功能的T細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢,從而固有免疫和獲得性免疫能力均受到影響。膿毒癥患者外周血中發(fā)現(xiàn)的凋亡細(xì)胞明顯多于非膿毒癥對照患者,免疫細(xì)胞凋亡介導(dǎo)免疫抑制促使膿毒癥病情不斷惡化,是膿毒癥死亡的關(guān)鍵。在動物實驗中,通過阻止或抑制免疫細(xì)胞凋亡的治療已經(jīng)顯示出了一定療效。 組蛋白是真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白,包括H1、H2A、H2B、H3、H4五種類型,構(gòu)成核小體的核心,除參與構(gòu)成染色體結(jié)構(gòu)外還具有異染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種主要生理功能。在健康人群或病人體內(nèi),均可有細(xì)胞外組蛋白出現(xiàn),它們是由瀕死的細(xì)胞釋放。組蛋白由胞內(nèi)釋放到胞外的機制尚不十分明確,若凋亡或壞死的細(xì)胞在死亡過程中釋放的核小體超過了機體正常清除能力或者機體清除核小體的能力受損,可導(dǎo)致循環(huán)中的組蛋白濃度升高。此外,由中性粒細(xì)胞分泌的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(1eutrophil extracellular traps, NETs)是由DNA、組蛋白和細(xì)胞顆粒蛋白構(gòu)成的復(fù)合物,具有病原微生物清除作用,其中發(fā)揮作用的關(guān)鍵物質(zhì)是組蛋白。在膿毒癥過程中NETs大量釋放,在抗菌的同時也介導(dǎo)了免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞的廣泛損傷。 已有研究證明細(xì)胞外組蛋白的釋放是膿毒癥死亡的主要致死因素,而免疫細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的免疫抑制是膿毒癥死亡的關(guān)鍵。組蛋白和免疫細(xì)胞凋亡之間是否存在因果關(guān)系尚不清楚。但大量的研究顯示組蛋白可以影響鈣離子內(nèi)流、細(xì)胞器損傷等細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié),據(jù)此,我們提出假設(shè)：膿毒癥時,組蛋白作用于免疫細(xì)胞,通過線粒體損傷、細(xì)胞色素C釋放及系列caspase活化,介導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡。該研究進(jìn)一步闡述了組蛋白介導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡的機制,豐富了膿毒癥的發(fā)病機理,為未來膿毒癥的治療提供新的理論依據(jù)。 研究目的 1.明確膿毒癥中是否存在組蛋白釋放入血； 2.探討組蛋白是否促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡及作用強度； 3.探討組蛋白誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的機制； 4.探討組蛋白抗體能否減輕膿毒癥引起的淋巴細(xì)胞凋亡。 研究方法 1.檢測膿毒癥小鼠模型外周血中組蛋白H4的表達(dá) a)動物分組 選取雄性C57小鼠18只(8-12周齡),隨機分配至三大組：正常對照組,假手術(shù)組(sham組),膿毒癥模型組(CLP組)。其中,正常對照組不做任何處理；sham組只打開腹腔,找到盲腸后再置入腹腔,關(guān)閉腹腔；膿毒癥組采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(Cecal Ligation and Puncture, CLP)。于25℃室溫下觀察6小時,眼球取血約1mL,至肝素抗凝管,搖勻,分離血漿和淋巴細(xì)胞,采用western blot和流式細(xì)胞技術(shù)分別檢測血漿中組蛋白H4和淋巴細(xì)胞凋亡率實驗重復(fù)三次。 b)膿毒癥模型建立 小鼠麻醉后固定,備皮,延腹中線切開皮膚,腹白線切開腹膜,腹腔內(nèi)找到盲腸,于距盲腸末端1/3處結(jié)扎,使用21G針頭穿孔,盲腸置回腹腔,關(guān)閉腹腔,縫合。將術(shù)后小鼠放入室溫25℃的環(huán)境下觀察、麻醉蘇醒。 c)外周血組蛋白H4檢測 0.7mL全血離心后留取血漿,稀釋5倍,加Loading Buffer變性、離心,放于-20℃保存。BCA蛋白定量檢測各組總蛋白濃度,確定各組總蛋白的上樣量,檢測各組組蛋白H4的表達(dá)量。 d)動物淋巴細(xì)胞凋亡率檢測 應(yīng)用密度梯度分離法分離淋巴細(xì)胞,nnexinV-FITC/PI避光染色10min,流式細(xì)胞儀檢測淋巴細(xì)胞凋亡率。 2.組蛋白促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡及其作用強度 a)細(xì)胞分組 淋巴細(xì)胞來源于健康志愿者全血,經(jīng)淋巴細(xì)胞細(xì)胞分離步驟,培養(yǎng)于1640培養(yǎng)液中。(1)組蛋白誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的濃度依賴性：淋巴細(xì)胞分為4大組,每組3管,每管2.5×105個細(xì)胞,分別與組蛋白Oug/mL (對照組)、50ug/mL、100ug/mL、200ug/mL于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2h,等量1640培養(yǎng)基做對照。(2)組蛋白誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的時間依賴性：淋巴細(xì)胞分為3大組,每組3管,每管2.5×105個細(xì)胞,組蛋白100ug/mL,在37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)0h(對照組)、2h、3h,等體積1640培養(yǎng)基做對照。 b)人血淋巴細(xì)胞的提取 抽取健康志愿者靜脈血20mL,肝素抗凝,均分為5管,血液：PBS=1：1稀釋血液,混勻后分別加入裝有4m1淋巴細(xì)胞分離液的離心管上層,于25℃離心機1200g離心30min,吸取中間白膜層(富淋巴細(xì)胞),經(jīng)PBS洗滌離心后,用1640培養(yǎng)基重懸所有淋巴細(xì)胞至同一EP管中,計數(shù)備用。c)人血淋巴細(xì)胞凋亡的檢測 將處理好的淋巴細(xì)胞250g離心5min,棄上清,加入1mL PBS,重懸,離心,棄上清,AnnexinV-FITC/PI避光染色10min, PBS重懸細(xì)胞,流式細(xì)胞儀分別檢測每管的淋巴細(xì)胞凋亡率。 d)動物分組 選取雄性C57小鼠20只(8-12周齡),14只用于生存時間研究,隨機分配至兩大組：正常對照組和組蛋白組,組蛋白組小鼠經(jīng)尾靜脈注射組蛋白75mg/kg,對照組尾靜脈注射同等體積的PBS,觀察2小時內(nèi)小鼠的生存情況。6只小鼠用于淋巴細(xì)胞凋亡檢測,隨機分配至兩組：組蛋白組和對照組,組蛋白組小鼠經(jīng)尾靜脈注射組蛋白60mg/kg,對照組尾靜脈注射同等體積的PBS,觀察6h,眼球取血0.1mL,用于淋巴細(xì)胞檢測。 e)動物淋巴細(xì)胞的檢測 應(yīng)用密度梯度分離法分離淋巴細(xì)胞,AnnexinV-FITC/PI避光染色10min,流式細(xì)胞儀檢測淋巴細(xì)胞凋亡率。 3.組蛋白通過作用于線粒體途徑和MAPKp38誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡 a)細(xì)胞分組 淋巴細(xì)胞來源于健康志愿者全血,經(jīng)淋巴細(xì)胞分離后,培養(yǎng)于1640培養(yǎng)液中。(1)線粒體膜損傷檢測：淋巴細(xì)胞分為5大組,每組3管,每管細(xì)胞2.5×105個,分別與組蛋白0ug/mL(對照組)、25ug/mL、50ug/mL、100ug/mL、200ug/mL于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2h,等量1640培養(yǎng)基做對照。(2)凋亡相關(guān)蛋白檢測：淋巴細(xì)胞分為3大組,每組3管,每管細(xì)胞10×105個/mL,分別與組蛋白Oug/mL(對照組)、50ug/mL、100ug/mL在37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2h,等體積1640培養(yǎng)基做對照。 b)人血淋巴細(xì)胞的提取 具體方法同前。 c)線粒體膜損傷檢測 將處理好的細(xì)胞離心棄去上清,加入Rhodamine123染色劑0.5ug/ml,于37℃孵育0.5h,流式細(xì)胞儀檢測線粒體膜損傷程度。d)線粒體膜蛋白Bcl-2檢測 將處理好的細(xì)胞250g離心10min, PBS lml分別洗滌,再離心棄去上清,加入細(xì)胞裂解液,提取蛋白,變性后存儲于-20℃。以GAPDH為參照蛋白行免疫印跡(western blot)檢測,確定各組總蛋白量基本一致的上樣量,行westernblot檢測各組蛋白濃度組Bcl-2的表達(dá)。e)細(xì)胞信號通路p38活化 將處理好的細(xì)胞250g離心1(min, PBS lml分別洗滌,再離心棄去上清,加入細(xì)胞裂解液,提取蛋白,變性后存儲于-20℃。以GAPDH為參照蛋白行免疫印跡(western blot)檢測,確定各組總蛋白量基本一致的上樣量,行westernblot檢測各組蛋白濃度組磷酸化的p38的量。f) Caspase3活化檢測 將處理好的細(xì)胞250g離心10mmin,PBS1ml分別洗滌,再離心棄去上清,加入細(xì)胞裂解液,提取蛋白,變性后存儲于-20℃。以GAPDH為參照蛋白行免疫印跡(western blot)檢測,確定各組總蛋白量基本一致的上樣量,行westernblot檢測各組蛋白濃度組Caspase3的活化。4.組蛋白H4中和抗體減輕膿毒癥引起的淋巴細(xì)胞凋亡a)細(xì)胞分組 淋巴細(xì)胞來源于健康志愿者全血,經(jīng)淋巴細(xì)胞細(xì)胞分離步驟,培養(yǎng)于1640培養(yǎng)液中。淋巴細(xì)胞分為6大組,每組3管,分別為正常對照組,sham對照組,膿毒癥組,IgG抗體組,組蛋白H4抗體10ug組,組蛋白H4抗體25ug組。膿毒癥組及IgG抗體、組蛋白H4抗體組細(xì)胞加入40uL膿毒癥CLP模型小鼠的血漿,sham對照組加入40uL假手術(shù)小鼠血漿。各抗體組分別加入同體積IgG抗體25ug/mL、組蛋白H4抗體10ug/mL、組蛋白H4抗體25ug/mL,37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2h,等體積1640培養(yǎng)基做對照。 b)人血淋巴細(xì)胞提取 具體方法同前。 c)人血淋巴細(xì)胞凋亡檢測 將處理好的細(xì)胞250g離心10min, PBS1ml分別洗滌,再離心棄去上清,AnnexinV-FITC/PI避光染色10min, PBS重懸細(xì)胞,使用流式細(xì)胞儀分別檢測每管的淋巴細(xì)胞凋亡率。 5.統(tǒng)計學(xué)方法 圖表繪制及數(shù)據(jù)分析均采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件,數(shù)據(jù)結(jié)果使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),組間兩兩比較采用Dunnett's t檢驗和Bonferroni's t檢驗,P值小于0.05被認(rèn)為有意義。生存分析采用Kaplan-Meier方法,P值小于0.05被認(rèn)為有意義。 研究結(jié)果 1.膿毒癥模型小鼠的外周血組蛋白H4水平及淋巴細(xì)胞凋亡率 Western blot結(jié)果顯示CLP組小鼠外周血大量表達(dá)H4蛋白,而sham組及正常對照組未見表達(dá),并且CLP組小鼠外周血的淋巴細(xì)胞凋亡率顯著升高,CLP組細(xì)胞凋亡率較正常對照組增加13.23+1.50%,明顯高于sham組,較對照組增加3.23±1.39%,不同組間存在顯著性差異(F=101.895,p=0.000)。 2.組蛋白引起淋巴細(xì)胞凋亡的強度：濃度依賴性及時間依賴性 不同組蛋白濃度組間淋巴細(xì)胞凋亡率有顯著差異(F=35.921,p=0.000)。組蛋白Oug/mL(對照組)、50ug/mL、100ug/mL、200ug/mL組的淋巴細(xì)胞凋亡率分別為15.64±2.44%,77.98±2.90%,93.61±2.86%,94.30±3.31%。 100ug/mL組蛋白誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的2小時組和3小時組與對照組相比有顯著性差異(F=377.823,p=0.000),而2小時組與3小時組組間淋巴細(xì)胞凋亡率沒有顯著性差異(*p=0.918)。對照組、2小時組和3小時組的淋巴細(xì)胞凋亡率分別為14.93±2.87%,93.76±3.43%,97.55±2.73%。2小時組淋巴細(xì)胞主要為早期凋亡,早期凋亡率為89.54±2.02%；3小時淋巴細(xì)胞主要為晚期凋亡,晚期凋亡率為91.80±1.54%。 小鼠體內(nèi),組蛋白組淋巴細(xì)胞的凋亡率較對照組顯著增加(F=70.41,p=0.001),PBS組淋巴細(xì)胞凋亡率為36.6±1.31%,組蛋白組的淋巴細(xì)胞凋亡率為48.62+0.72%。小鼠存活實驗中組蛋白組小鼠較正常對照組的2小時的累計生存率明顯減少(χ2=27.56,p=0.000)。 3.組蛋白誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡通過線粒體途徑和MAPKp38 組蛋白組正常跨膜電位的線粒體較正常對照組顯著減少(F=31.937,*p=0.000)。組蛋白Oug/mL(對照組)、25ug/ml、50ug/mL、100ug/mL、200ug/mL組的淋巴細(xì)胞線粒體損傷百分比為：65.27±3.83%,42.15±11.13%,34.19±12.38%,18.4±2.02%,6.30±1.15%。 Western blot結(jié)果顯示組蛋白50ug/mL、100μmL組活化的Caspase3表達(dá)量較對照組顯著增多(F=105.470, p=0.000)。500ug/mL、100ug/mL的比值比分別為：同時組蛋白50ug/mL、10ug/mL組磷酸化的p38表達(dá)量較對照組顯著性增多(F=239.503,p=0.000)。而組蛋白50ug/mL、100ug/mL組的Bcl-2的表達(dá)量較對照組顯著性減少(F=73.465,p=0.000)。 4.組蛋白H4抗體對膿毒癥引起的淋巴細(xì)胞凋亡的作用 組蛋白組淋巴細(xì)胞凋亡率與IgG組及CLP組有顯著差異(F=21.140,*p=0.000)。sham組、膿毒癥組、IgG組、組蛋白H4抗體10ug/mL、25ug/mL組的淋巴細(xì)胞凋亡率分別為44.20±9.61%,73.18±2.44%、68.45±1.56%、55.68+2.60%和35.29±1.34%。 實驗結(jié)論 1.膿毒癥時細(xì)胞外組蛋白在淋巴細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了重要作用。 2. MAPK p38磷酸化、線粒體損傷及Caspase3活化是組蛋白介導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的重要途徑。
【關(guān)鍵詞】：組蛋白 膿毒癥 凋亡 淋巴細(xì)胞 線粒體 p38
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R459.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-23
• 第一章 膿毒癥模型中組蛋白釋放及淋巴細(xì)胞凋亡23-36
• 1.1 研究目的23
• 1.2 材料與方法23-32
• 1.3 結(jié)果32-33
• 1.4 討論33-36
• 第二章 組蛋白對淋巴細(xì)胞的凋亡作用36-49
• 2.1 研究目的36
• 2.2 材料和方法36-42
• 2.3 結(jié)果42-45
• 2.4 討論45-49
• 第三章 組蛋白作用于淋巴細(xì)胞凋亡的機制49-60
• 3.1 實驗?zāi)康?/span>49
• 3.2 材料和方法49-52
• 3.3 結(jié)果52-56
• 3.4 討論56-60
• 第四章 組蛋白H4抗體對淋巴細(xì)胞的保護(hù)作用60-65
• 4.1 研究目的60
• 4.2 材料和方法60-62
• 4.3 結(jié)果62
• 4.4 討論62-65
• 全文小結(jié)65-70
• 參考文獻(xiàn)70-76
• 中英文對照與縮略詞表76-77
• 學(xué)習(xí)期間發(fā)表論文77-78
• 致謝78-79

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3 李巖;淋巴液引流技術(shù)改進(jìn)及膿毒癥大鼠淋巴液的代謝組學(xué)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

4 陳艷明;膿毒癥時一氧化氮在肺臟和心臟中的損傷作用及其機制[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2007年

5 周蘇明;細(xì)菌脂蛋白耐受對炎癥反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響以及對膿毒癥小鼠心功能的保護(hù)作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2007年

6 杜曉輝;性別及雌激素對膿毒癥時細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的影響[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

7 劉紹澤;廣譜抗生素壓力下膿毒癥大鼠腸道菌群變化及耐藥基因播散的實驗研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

8 李冰;血必凈對膿毒癥大鼠凝血功能、腸微循環(huán)及腸道屏障的干預(yù)[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2008年

9 張繼承;血液凈化技術(shù)治療膿毒癥的基礎(chǔ)與臨床研究[D];山東大學(xué);2014年

10 苗健;膿毒癥性急性肺損傷大鼠細(xì)胞因子調(diào)控變化及復(fù)方清下湯對其影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張彥峰;髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1結(jié)合多肽對單核細(xì)胞炎癥因子釋放的影響及對膿毒癥小鼠保護(hù)作用[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2009年

2 魏喬;抑制補體激活對膿毒癥大鼠作用的實驗研究[D];南昌大學(xué);2008年

3 漆勇;血漿凝溶膠蛋白在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用研究[D];浙江大學(xué);2008年

4 于殊楊;角質(zhì)細(xì)胞生長因子在膿毒癥大鼠腎臟中的動態(tài)變化及意義[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

5 張亮;膿毒癥時內(nèi)皮細(xì)胞損傷與腎、肺功能損害間關(guān)系的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

6 李真玉;血清降鈣素原對膿毒癥早期診斷價值及預(yù)后意義的臨床研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

7 張瑋玨;腎上腺髓質(zhì)素對膿毒癥大鼠小腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

8 呂晨;β防御素1基因單核苷酸多態(tài)性與膿毒癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性研究[D];浙江大學(xué);2006年

9 盛萍萍;凝血功能障礙與膿毒癥嚴(yán)重度及預(yù)后的關(guān)系[D];浙江大學(xué);2011年

10 牛少敏;甘草酸二銨對膿毒癥大鼠心功能保護(hù)作用的研究[D];蘭州大學(xué);2012年

  本文關(guān)鍵詞：組蛋白在膿毒癥過程中對淋巴細(xì)胞的凋亡作用及機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：321924