發(fā)布時(shí)間：2020-08-21 16:08

【摘要】：目的:急性百草枯(Paraquat,PQ)中毒是急診科常見(jiàn)的急危重癥之一,因其尚無(wú)特效解毒劑,故具有高病死率。肺是主要作用的靶器官,早期出現(xiàn)的急性呼吸窘迫綜合征和晚期出現(xiàn)的肺間質(zhì)纖維化均可造成呼吸衰竭導(dǎo)致死亡。PQ的主要作用機(jī)制為直接氧化損傷相關(guān)組織,促進(jìn)相關(guān)組織產(chǎn)生活性氧并不斷刺激炎癥細(xì)胞分泌各種炎癥介質(zhì),誘導(dǎo)過(guò)度炎癥反應(yīng)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。SIRS后可出現(xiàn)以淋巴細(xì)胞減少為特征的免疫抑制狀態(tài),被稱為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)。SIRS和CARS均可導(dǎo)致多器官功能障礙引起死亡。組蛋白去乙�；�(HDAC)是維持組蛋白乙�；年P(guān)鍵酶。HDAC抑制劑(HDACI)可抑制組蛋白去乙�；�,持續(xù)暴露基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn),上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄,抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)細(xì)胞生存。本研究通過(guò)構(gòu)建急性PQ中毒大鼠模型,比較非選擇性和選擇性HDACI對(duì)急性PQ中毒大鼠炎癥反應(yīng)的影響。研究方法:將24只雌性Wistar大鼠隨機(jī)分為8組,實(shí)驗(yàn)組給予100mg/kg的PQ灌胃、對(duì)照組給予1ml/100g的生理鹽水(NS)灌胃,具體分組如下:(1)NS灌胃+(NS+DMSO)腹腔注射;(2)NS灌胃+(VPA+DMSO)腹腔注射;(3)NS灌胃+(MC1568+NS)腹腔注射;(4)NS灌胃+(Apicidin+NS)腹腔注射;(5)PQ灌胃+(NS+DMSO)腹腔注射;(6)PQ灌胃+(VPA+DMSO)腹腔注射;(7)PQ灌胃+(MC1568+NS)腹腔注射;(8)PQ灌胃+(Apicidin+NS)腹腔注射。灌胃30分鐘后通過(guò)腹腔注射分別給予對(duì)應(yīng)組別250mg/kg的VPA(非選擇性Ⅰ類和Ⅱa類HDACI)、1mg/kg的Apicidin(選擇性Ⅰ類HDACI)和5mg/kg的MC1568(選擇性Ⅱa類HDACI)。灌胃72小時(shí)后戊巴比妥鈉麻醉大鼠,腹主動(dòng)脈采血,檢測(cè)大鼠動(dòng)脈血?dú)�、血常�?guī)和凝血等指標(biāo),評(píng)估肺臟功能及全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)。觀察大鼠肺臟大體形態(tài)學(xué)改變,收集左肺支氣管灌洗液(BALF),右肺行HE染色和濕/干比(W/D),評(píng)估肺泡出血、水腫等損傷程度。ELISA方法檢測(cè)BALF及血清中TNF-α和IL-10,分析細(xì)胞因子水平,評(píng)估大鼠全身和肺臟的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度。結(jié)果:給予PQ灌胃的所有大鼠均表現(xiàn)出不同程度的飲食飲水減少、喜團(tuán)聚、活動(dòng)減少、呼吸急促等中毒表現(xiàn),而給予NS灌胃組的大鼠均無(wú)上述表現(xiàn);PQ灌胃72小時(shí)后,中毒大鼠出現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓下降,二氧化碳分壓上升等表現(xiàn)。肺組織可見(jiàn)出血和血腫,W/D增高,光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)肺泡間隔增厚、血細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。中毒大鼠血清白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞明顯減少,提示中毒大鼠已處于免疫抑制狀態(tài)。VPA可升高PQ中毒大鼠動(dòng)脈血氧分壓和血PH值,降低二氧化碳分壓;同時(shí)VPA減輕了PQ中毒大鼠的肺組織出血和血腫,降低了肺W/D,光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)其減輕了因PQ中毒導(dǎo)致的肺泡間隔增厚以及血細(xì)胞和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。另外,VPA可降低因PQ中毒導(dǎo)致的大鼠血清白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的減少程度。結(jié)論:急性PQ中毒大鼠過(guò)度炎癥反應(yīng)可繼發(fā)代償性抗炎反應(yīng)免疫抑制狀態(tài)。VPA可以削弱急性PQ中毒大鼠的代償性抗炎反應(yīng)免疫抑制狀態(tài),使機(jī)體的免疫系統(tǒng)趨于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。MC1568和Apicidin并沒(méi)有明顯改善PQ中毒大鼠免疫抑制狀態(tài)的功能。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R595.4

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