【摘要】：研究背景巨噬細(xì)胞在免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其功能異常與多種急慢性、非可控性炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),是多種疾病的干預(yù)靶標(biāo)。小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞,在生理情況下,通過(guò)吞噬防御、免疫應(yīng)答、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、突觸重塑等多種作用,在維持神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。而病理情況下,小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化,免疫應(yīng)答失控,分泌大量炎癥介質(zhì),則會(huì)造成免疫損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞的功能與其極化狀態(tài)密切相關(guān)�；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞具有“經(jīng)典激活”(M1)和“替代激活”(M2)兩種狀態(tài),具體狀態(tài)取決于它們所處的環(huán)境和周?chē)拇碳ひ蛩�。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)iNOS和NF-κB通路的活化進(jìn)而產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1β和IL-6以及超氧化物、活性氧和一氧化氮等。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞能夠促進(jìn)組織修復(fù),分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及TGF-β等抑炎細(xì)胞因子。小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)M1/M2不同方向的極化,發(fā)揮增強(qiáng)炎癥反應(yīng)(M1)或促進(jìn)炎癥修復(fù)(M2)的作用。在腦創(chuàng)傷的情況下,小膠質(zhì)細(xì)胞活化過(guò)度、M1極化增強(qiáng)是引發(fā)“二次創(chuàng)傷”及創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)綜合征(post-traumatic stress disorder,PTSD)的重要因素。此外,在阿爾茨海默癥中,小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)早向M2極化不利于β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)的清除等�？梢�(jiàn)及時(shí)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的極化對(duì)于防治腦損傷、預(yù)防腦功能障礙等具有重要意義。創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)在戰(zhàn)時(shí)和平時(shí),因其高發(fā)病率和致死致殘率,給國(guó)家和人民帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和巨大的生命財(cái)產(chǎn)損失。其中,非可控的級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng)是TBI的致病機(jī)理之一,而小膠質(zhì)細(xì)胞的活化失控是這一級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。由于TBI致病機(jī)理的復(fù)雜性,至今缺乏有效的干預(yù)措施。因此,深入了解TBI的損傷機(jī)制,尋找潛在干預(yù)靶點(diǎn),對(duì)于減少戰(zhàn)斗減員、減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)都具有重要意義。T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子-3(T cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule-3,Tim-3)廣泛表達(dá)于活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞,是新近發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)分子。近年來(lái),Tim-3因其自身重要的免疫調(diào)節(jié)功能,引起免疫學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前,對(duì)Tim-3的研究都集中在其對(duì)T細(xì)胞功能的調(diào)控上。我們實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期關(guān)注巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控,并率先發(fā)現(xiàn)Tim-3在體外通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能,在維持天然免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。而且,實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)表明,干預(yù)Tim-3信號(hào)可以通過(guò)重塑巨噬細(xì)胞的功能影響疾病進(jìn)展。因此,能否通過(guò)干預(yù)Tim-3的信號(hào)來(lái)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的功能,進(jìn)而影響TBI的發(fā)生發(fā)展,成為本研究著重解決的科學(xué)問(wèn)題。研究目的探究Tim-3對(duì)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制;利用小鼠建立創(chuàng)傷性腦損傷疾病模型;構(gòu)建和擴(kuò)大繁殖Tim-3(HAVCR2)敲除模式小鼠;探究Tim-3對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的調(diào)節(jié)作用。方法及結(jié)果本研究共分4個(gè)部分,即Tim-3對(duì)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制、創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型的建立及評(píng)價(jià)、Tim-3敲除模式小鼠的構(gòu)建及鑒定、Tim-3對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷調(diào)節(jié)作用的初步探究。1 Tim-3對(duì)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究借助流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2上Tim-3及其配體的表達(dá)情況;利用ELISA、實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)阻斷Tim-3信號(hào)對(duì)BV-2細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的影響,進(jìn)而明確Tim-3對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2極化的調(diào)控作用;通過(guò)免疫印跡闡明Tim-3調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化的分子機(jī)制。結(jié)果:Tim-3及其配體分子半乳糖凝集素-9(galectin-9,Gal-9)表達(dá)于BV-2細(xì)胞;阻斷Tim-3信號(hào)顯著增強(qiáng)了BV-2細(xì)胞M1極化相關(guān)的促炎性細(xì)胞因子,包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis Factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素12(interleukin-12,IL-12)的表達(dá),抑制了M2極化相關(guān)的抗炎性細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素10(interleukin-10,IL-10)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)的表達(dá),提示Tim-3參與了小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)控。同時(shí),分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),Tim-3可能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中視黃酸誘導(dǎo)基因I(retinoic acid-induced gene protein I,RIG-I)和核因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)的表達(dá)及活化發(fā)揮極化調(diào)控功能。2創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型的建立及評(píng)價(jià)雄性C57BL/6小鼠,隨機(jī)分為Sham組(對(duì)照組)和CCI組(控制性皮質(zhì)撞擊,下文統(tǒng)稱TBI(CCI)),每組20只,經(jīng)腹腔麻醉后,暴露硬腦膜,用電子控制性皮質(zhì)撞擊儀對(duì)小鼠腦皮質(zhì)實(shí)施打擊;在打擊前和打擊后24小時(shí),依據(jù)神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度量表(neurological severity score,NSS),進(jìn)行NSS評(píng)分,并取腦組織進(jìn)行HE染色,依據(jù)NSS評(píng)分結(jié)果和HE染色結(jié)果,評(píng)價(jià)模型建立情況。結(jié)果:兩組小鼠均成活,基于NSS評(píng)分結(jié)果和HE染色結(jié)果,TBI(CCI)組為中度損傷。3 Tim-3敲除模式小鼠的構(gòu)建及擴(kuò)大繁殖利用商品化的HAVCR2-Floxed重組轉(zhuǎn)基因小鼠交配篩選出Flox~(+/+)純合型小鼠;利用Flox~(+/+)純合型小鼠和商品化的EIIa-Cre重組轉(zhuǎn)基因小鼠(Cre~(+/+)或Cre~(+/-)均可表達(dá)Cre酶)交配篩選出Flox~(+/+)Cre+小鼠;提取小鼠基因組DNA和腦組織RNA及總蛋白,通過(guò)PCR、實(shí)時(shí)熒光定量PCR和免疫印跡檢驗(yàn)Tim-3的敲除效果。結(jié)果:小鼠基因組DNA電泳結(jié)果表明,成功獲得了Flox~(+/+)純合型小鼠和Flox~(+/+)Cre+小鼠;實(shí)時(shí)熒光定量PCR和免疫印跡結(jié)果表明,Tim-3敲除模式小鼠腦組織內(nèi)Tim-3的mRNA水平和蛋白水平均顯著降低。4 Tim-3對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷調(diào)節(jié)作用的初步探究野生型(Wild type,WT)小鼠和Tim-3敲除(Knock out,KO)模式小鼠,每組20只,建立TBI(CCI)模型。分別在損傷前、損傷后12小時(shí)、24小時(shí)依據(jù)神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度量表(neurological severity score,NSS),進(jìn)行NSS評(píng)分,評(píng)估模型建立情況和神經(jīng)功能損傷差異;并提取傷灶周?chē)X皮質(zhì)的RNA,通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)WT小鼠和KO小鼠傷后腦內(nèi)炎癥因子表達(dá)差異,探究Tim-3對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的調(diào)控作用。結(jié)果:成功利用WT小鼠和KO小鼠復(fù)制了中度TBI(CCI)模型;傷后12小時(shí),Tim-3能夠降低神經(jīng)功能損傷程度、抑制I型干擾素的表達(dá);傷后24小時(shí),兩組小鼠的NSS評(píng)分和TNF-α及IL-1β等炎癥因子表達(dá)水平差異不明顯。結(jié)論1 Tim-3參與了神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2的極化調(diào)控,抑制其M1極化,促進(jìn)其M2極化。2成功在C57BL/6小鼠模擬了創(chuàng)傷性腦損傷疾病模型,經(jīng)評(píng)價(jià)確定建立了TBI(CCI)中度損傷模型。3構(gòu)建和擴(kuò)大繁殖了Tim-3敲除模式小鼠,為研究Tim-3對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷等腦功能障礙性疾病的調(diào)控作用奠定了基礎(chǔ)。4利用野生C57BL/6小鼠和自行構(gòu)建、擴(kuò)大繁殖的Tim-3敲除模式小鼠,成功復(fù)制了TBI(CCI)模型;初步探究了Tim-3在創(chuàng)傷性腦損傷疾病模型中對(duì)神經(jīng)功能損傷和炎癥反應(yīng)的影響,傷后12小時(shí),Tim-3對(duì)神經(jīng)功能損傷有保護(hù)作用,并且抑制I型干擾素的表達(dá)。以上研究結(jié)果,將有助于探明Tim-3對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的調(diào)控作用,發(fā)現(xiàn)潛在的干預(yù)治療靶點(diǎn),進(jìn)而為探索治療腦損傷及相關(guān)腦功能障礙性疾病的新策略,提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和方向。創(chuàng)新點(diǎn)本研究以免疫檢查分子Tim-3為研究對(duì)象,首先從細(xì)胞水平上較為深入地探討了其對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2的極化調(diào)節(jié)作用及分子機(jī)制;根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要,建立了小鼠控制性皮質(zhì)撞擊(CCI)中度損傷模型;利用兩種不同基因背景的重組轉(zhuǎn)基因小鼠,成功構(gòu)建并擴(kuò)大繁殖了Tim-3敲除模式小鼠;首次利用Tim-3敲除模式小鼠復(fù)制了創(chuàng)傷性腦損傷疾病模型,探究Tim-3對(duì)神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。在探究中發(fā)現(xiàn),傷后12小時(shí),Tim-3對(duì)神經(jīng)功能損傷有保護(hù)作用,并且抑制I型干擾素的表達(dá),而在對(duì)TNF-α、IL-1β等炎癥因子的影響尚未獲得明確的結(jié)果,我們正在調(diào)整與完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案,進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R651.15
【圖文】：

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文第 10 頁(yè)配體Galectin-9（圖1B）表達(dá)于BV-2細(xì)胞表面。以上研究結(jié)果，為分析Tim-3對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用奠定了基礎(chǔ)。圖 1 流式細(xì)胞儀檢測(cè) Tim-3 和 Gal-9 在小膠質(zhì)細(xì)胞 BV-2 的表達(dá)情況陰影部分為同型對(duì)照抗體的染色結(jié)果。2.2 阻斷Tim-3信號(hào)通路顯著增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)為了探討Tim-3分子對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的影響，參考文獻(xiàn)的方法[47]，我們用Tim-3融合蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的方法阻斷細(xì)胞上的Tim-3與其配體的結(jié)合，然后用ELISA及定量PCR的方法檢測(cè)了小膠質(zhì)細(xì)胞中M1型細(xì)胞因子包括TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，Tim-3融合蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)12h后，IL-1β、IL-12a、IFN-β1和IFN-α4的mRNA基因表達(dá)上調(diào)，共培養(yǎng)24h后

圖 1 流式細(xì)胞儀檢測(cè) Tim-3 和 Gal-9 在小膠質(zhì)細(xì)胞 BV-2 的表達(dá)情況陰影部分為同型對(duì)照抗體的染色結(jié)果。2.2 阻斷Tim-3信號(hào)通路顯著增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)為了探討Tim-3分子對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的影響，參考文獻(xiàn)的方法[47]，我們用-3融合蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的方法阻斷細(xì)胞上的Tim-3與其配體的結(jié)合，然用ELISA及定量PCR的方法檢測(cè)了小膠質(zhì)細(xì)胞中M1型細(xì)胞因子包括TNF-α等細(xì)胞子的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，Tim-3融合蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)12h后，IL-1β、12a、IFN-β1和IFN-α4的mRNA基因表達(dá)上調(diào)，共培養(yǎng)24h后，IL-6和TNF-α的蛋表達(dá)顯著上調(diào)（圖2），提示Tim-3抑制神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，顯抑制其M1型極化。

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文2.3 阻斷Tim-3信號(hào)通路顯著抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)同樣，我們用Tim-3融合蛋白阻斷的方法，觀察了Tim-3對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞M2型細(xì)胞因子，包括TGF-β和IL-10以及M2細(xì)胞的標(biāo)志分子Arg-1表達(dá)的影響。結(jié)果顯示,Tim-3融合蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)36h后，IL-10、TGF-β和Arg-1的mRNA基因表達(dá)下降（圖3），提示Tim-3促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M2型極化。

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9 記者 陳丹;3D類腦組織在實(shí)驗(yàn)室存活兩個(gè)月[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

10 本報(bào)記者 房琳琳;美國(guó)“腦計(jì)劃”再擴(kuò)資[N];科技日?qǐng)?bào);2018年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 李理;輕度創(chuàng)傷性腦損傷與認(rèn)知障礙患者注意網(wǎng)絡(luò)的多模態(tài)研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

2 樓丹丹;創(chuàng)傷性腦損傷對(duì)阿爾茨海默病及其代謝模式的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

3 占潔;創(chuàng)傷性腦損傷患者腦功能與結(jié)構(gòu)的磁共振研究[D];南昌大學(xué);2018年

4 羅小平;基于支持向量機(jī)的fMRI對(duì)輕度創(chuàng)傷性腦損傷的識(shí)別研究[D];南昌大學(xué);2018年

5 秦曉靜;創(chuàng)傷性腦損傷miRNA和蛋白分子標(biāo)志物篩選及調(diào)控研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

6 周建;MitoQ對(duì)小鼠創(chuàng)傷性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

7 徐希德;Fos-like抗原1對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后皮層神經(jīng)元凋亡的影響及調(diào)控機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2018年

8 何駿馳;貝沙羅汀在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷中的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

9 楊云華;CT-1基因及其修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的修復(fù)作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

10 劉勵(lì)軍;缺血與創(chuàng)傷性腦損傷T_1、ADC動(dòng)態(tài)變化及其與腦組織含水量相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2004年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 尹相杰;PAFR缺失減輕創(chuàng)傷性腦損傷后炎癥與腦功能損傷[D];上海交通大學(xué);2017年

2 劉藝瓊;Tim-3對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和創(chuàng)傷性腦損傷的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究[D];軍事科學(xué)院;2019年

3 李暉;3D SWAN聯(lián)合3D ASL對(duì)急性期輕度創(chuàng)傷性腦損傷患者的應(yīng)用價(jià)值[D];華北理工大學(xué);2018年

4 余明月;激活素受體相互作用蛋白1與激活素A在創(chuàng)傷性腦損傷中作用的研究[D];吉林大學(xué);2018年

5 吳文天;黃體酮與急性腦創(chuàng)傷患者傷情程度和預(yù)后相關(guān)性研究[D];杭州師范大學(xué);2018年

6 孫佳樺;改良FOUR評(píng)分對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[D];杭州師范大學(xué);2018年

7 周帥;阿托伐他汀對(duì)腦外傷小鼠模型的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

8 楊毅;輕度創(chuàng)傷性腦損傷高壓氧康復(fù)效果評(píng)估的多模態(tài)功能磁共振研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2017年

9 胡朝帥;靜息態(tài)功能磁共振成像在中型創(chuàng)傷性腦損傷后認(rèn)知功能障礙患者中的應(yīng)用價(jià)值[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2018年

10 李鵬;MG53蛋白聯(lián)合hUC-MSCs移植對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷小鼠的治療作用[D];鄭州大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2772232