【摘要】：隨著各類高通量分子譜學(xué)檢測(cè)技術(shù)的日益成熟,多譜學(xué)聯(lián)合分析的方法逐漸走進(jìn)了越來(lái)越多研究者的視野。多譜學(xué)聯(lián)合分析為復(fù)雜疾病的深入研究以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推廣普及提供了新線索和新思路。干細(xì)胞移植在多種高致死率疾病的臨床治療上具有良好的應(yīng)用前景,然而我們對(duì)干細(xì)胞協(xié)助器官修復(fù)的具體應(yīng)用機(jī)制仍知之甚少。暴發(fā)性肝衰竭是一類進(jìn)展極快,死亡率極高的疾病。目前,原位肝移植是唯一有效的臨床治療手段。之前我們的合作實(shí)驗(yàn)室已建立了 D-半乳糖胺(D-Galactose,D-Gal)誘導(dǎo)的豬肝損模型,即暴發(fā)性肝衰竭(fulminanthepatic failure,FHF)大動(dòng)物模型,并發(fā)現(xiàn)在疾病造模的同時(shí),異種移植人源骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能顯著降低疾病豬模型的死亡率。本研究對(duì)干細(xì)胞救治暴發(fā)性肝衰竭豬的過(guò)程中所采集的多類分子譜學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了定量和整合分析,并利用這些數(shù)據(jù)從各個(gè)生物學(xué)角度對(duì)干細(xì)胞在救治暴肝豬過(guò)程中所起到的類藥物治療的作用進(jìn)行了描述。本研究首先明確了干細(xì)胞救治暴發(fā)性肝衰竭過(guò)程中干細(xì)胞的作用時(shí)間窗。本研究發(fā)現(xiàn),干細(xì)胞移植組和暴肝對(duì)照組血清中的肝功能相關(guān)指標(biāo)均在造模3天后顯著上升,不過(guò)3天時(shí)干細(xì)胞移植組肝功能指標(biāo)的上升程度有所稀釋,且移植組的指標(biāo)在7天時(shí)回到基線水平。和肝功能指標(biāo)變化趨勢(shì)一致,本研究在造模3天后觀測(cè)到模型豬體內(nèi)由暴發(fā)性肝衰竭所引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴,該細(xì)胞因子風(fēng)暴在干細(xì)胞移植7天后被壓制,此時(shí)豬體內(nèi)的代謝穩(wěn)態(tài)平衡也得到恢復(fù)。此外,本研究還明確了干細(xì)胞在體內(nèi)增殖,轉(zhuǎn)分化和旁分泌作用在肝臟修復(fù)過(guò)程所起到的貢獻(xiàn)。整合分析發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植7天后基本完成在體內(nèi)的增殖和轉(zhuǎn)分化,其中轉(zhuǎn)分化的干細(xì)胞約占豬整體肝細(xì)胞總量的4.5%。本研究進(jìn)一步對(duì)干細(xì)胞移植組和暴肝對(duì)照組的細(xì)胞因子風(fēng)暴組分進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組在該過(guò)程中對(duì)暴肝環(huán)境進(jìn)行響應(yīng)的細(xì)胞因子完全不同,表明干細(xì)胞在肝臟恢復(fù)過(guò)程中逆轉(zhuǎn)了機(jī)體對(duì)暴肝的響應(yīng)。最后,本研究對(duì)干細(xì)胞救治暴肝過(guò)程中協(xié)同表達(dá)的基因進(jìn)行了功能分析,發(fā)現(xiàn)在干細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟修復(fù)過(guò)程中Notch通路被激活。對(duì)D-Gal誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭豬模型和大鼠模型僅注射Notch配體DLL4,不進(jìn)行任何其它治療,生存分析結(jié)果均顯示模型生存率得到改善(豬,P = 0.0240;大鼠,P= 0.0453)。這一結(jié)果表明DLL4具有較高臨床轉(zhuǎn)化潛力。綜上,本研究概括了干細(xì)胞的治療時(shí)間窗以及干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和旁分泌功能在救治器官急性損傷過(guò)程中的作用,為干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供基礎(chǔ)。本研究從干細(xì)胞和宿主器官互作過(guò)程中分離出了 一條復(fù)雜的信號(hào)通路,揭示干細(xì)胞介導(dǎo)的DLL4-NOTCH激活促進(jìn)了宿主肝臟的修復(fù)過(guò)程,為探索干細(xì)胞在其它情境下的作用機(jī)制提供了啟發(fā)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R575.3
【圖文】：

１．１間充質(zhì)干細(xì)胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ邋ｓｔｅｍ邋ｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）在臨床應(yīng)用中的生物ＳＣｓ的治療潛能主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)特性：１）具有多向分化潛能（左下）有分泌促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖的關(guān)鍵可溶性細(xì)胞因子的能力（左上）；３）胞免疫響應(yīng)的能力（右上）；４）具有向受損部位遷移的歸巢性（右下）。［１４］：邋（Ｔｉｚｉａｎａ邋ｅｔ邋ａｌ．邋Ｃｅｌｌ邋Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，邋２０１６）逡逑．２．３間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)在暴肝治療中的應(yīng)用逡逑原位肝移植是臨床治療暴發(fā)性肝衰竭最有效的方法，然而供體肝臟來(lái)源難以填補(bǔ)肝移植的巨大需求，尋找替代療法仍迫在眉睫。因此越來(lái)越多的始關(guān)注干細(xì)胞治療在終末期肝病中的應(yīng)用。逡逑國(guó)內(nèi)外已有一些研究［４９＿５４］在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上支持了骨髓來(lái)源干細(xì)胞治期肝病的效果，特別是一些報(bào)道表明［５５］干細(xì)胞及其分泌因子［５６＿５９］在暴發(fā)性動(dòng)物模型上取得了顯著治療效果。［｝0１１［５６］等人發(fā)現(xiàn)人肝干細(xì)胞及其條件培

變異檢測(cè)能額外提升１０－３５％的疾病診斷率［７Ｇ，７１］。其中一項(xiàng)研究對(duì)肌肉萎縮癥患逡逑者［７１］使用全外顯子組測(cè)序檢測(cè)不到致病突變，使用ＲＮＡ－Ｓｅｑ數(shù)據(jù)可以檢測(cè)到剪逡逑切異常事件是由于致病突變發(fā)生隱性剪切所造成（圖１．２）。此外，多譜學(xué)數(shù)據(jù)逡逑分析在炎癥性腸炎研究［７２］、乙肝相關(guān)的肝癌分型及診斷靶標(biāo)的識(shí)別［７３］和孤獨(dú)癥分逡逑８逡逑

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