【摘要】：流感病毒感染不僅引起氣管、支氣管和肺部的炎癥,也可引起以肺泡上皮和肺毛細(xì)管內(nèi)皮損傷、血管通透性增強(qiáng)及肺水腫為特征的急性肺損傷(ALI)。近年的研究發(fā)現(xiàn),干擾素-α(IFN-α)的產(chǎn)生及活性可能是流感病毒誘發(fā)ALI的重要因子,感染局部的免疫應(yīng)答(區(qū)域性免疫應(yīng)答)對(duì)全身炎癥反應(yīng)的影響也是近些年的研究熱點(diǎn)。為此,本文建立了體外培養(yǎng)小鼠氣管和肺組織實(shí)驗(yàn)平臺(tái)及流感病毒感染小鼠模型,研究了流感病毒感染的局部組織中IRF7的表達(dá)和活化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠氣管和肺組織中有高水平組成性IRF7的表達(dá);流感病毒感染后氣管和肺組織中Irf7和Ifna mRNA水平和IRF7蛋白磷酸化水平都明顯升高;用IRF7誘餌ODN可以明顯減輕流感病毒誘發(fā)ALI的發(fā)生,并延長(zhǎng)模型小鼠的生存期;減少IRF7核轉(zhuǎn)位可以明顯降低流感病毒感染誘導(dǎo)的IFN-α和CXCL10的產(chǎn)生。這些結(jié)果證明IRF7及IRF7-IFN-α信號(hào)通路在流感病毒感染誘發(fā)急性肺損傷中發(fā)揮重要作用。此外,我們還在人鼻咽上皮細(xì)胞和小鼠肺組織的研究中發(fā)現(xiàn),不同流感病毒株的不同致病性可能與感染局部產(chǎn)生的IFN-α亞型有關(guān)。本文的研究為流感病毒誘發(fā)ALI在預(yù)防和治療上提供了新思路和策略。
【圖文】：

圖 1.1 甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)[14]cture of influenzaAvirus. InfluenzaAvirus are e which have a genome of eight segments. The i12 proteins. The HA, NAand M2 proteins are incos. M1 is an abundant protein that forms the interegments are covered by NP and they contain of PB1, PB2 and PA.生活周期后，，依賴宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和繁殖。流感病毒的病毒吸附與入侵宿主細(xì)胞；2）病毒基因組的毒蛋白質(zhì)的合成；4）子代病毒基因組的核輸出

6 半乳糖唾液酸受體）結(jié)合，并通過網(wǎng)格蛋白依賴和非依顆粒內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞[32]。其次，細(xì)胞膜內(nèi)陷并包裹病毒顆粒，以粒進(jìn)入細(xì)胞，并內(nèi)化生成核內(nèi)體；經(jīng)病毒 M2 離子通道介導(dǎo)的部 PH 從 6.5 降低至 5.0[33]。此時(shí)，這種 pH 的降低觸發(fā)了 HA分子 HA0 被蛋白酶切割為 HA1 和 HA2[34]，這一酶解過程對(duì)性及傳染力至關(guān)重要[35]。這種構(gòu)象的變化觸發(fā)了病毒包膜與同時(shí)，核內(nèi)體的酸化促進(jìn)了 M1 蛋白與病毒核蛋白復(fù)合物（v7]，解離后 vRNP 進(jìn)入細(xì)胞漿中。第三，在 NP 的核轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)合物從細(xì)胞質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核中。在細(xì)胞核內(nèi)，以 vRNA 為模A 和 cRNA，其中，合成的 cRNA 保留在細(xì)胞核中并生成新的 v則輸出細(xì)胞核并翻譯產(chǎn)生病毒蛋白。病毒蛋白產(chǎn)物通過高爾基或者輸入到細(xì)胞核中與 vRNA 結(jié)合形成新的 vRNP 復(fù)合物[38合物輸出細(xì)胞核，并經(jīng)組裝釋放病毒顆粒（圖 1.2）[39]。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R563.8

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本文編號(hào)：2660591