【摘要】：背景缺血性腦卒中作為臨床常見的急重癥,不僅導(dǎo)致肢體殘疾,還會造成認知功能障礙,嚴重影響生活質(zhì)量,近年更是出現(xiàn)明顯年輕化趨勢,因此缺血性腦卒中一直備受學(xué)界關(guān)注。目前,缺血性腦血管病的防治研究亦成為全世界醫(yī)學(xué)界的一個熱門課題,其中腦動脈狹窄閉塞作為缺血性腦卒中極其關(guān)鍵的一個基礎(chǔ)病變,就我國當前國情看,近1/3缺血性腦卒中患者伴有不同程度顱內(nèi)動脈狹窄。對腦缺血的治療核心在于對神經(jīng)元損傷的保護以及血管再通,但是由于受時間窗所限,溶栓再通治療不能得以廣泛及時應(yīng)用,只有不足5%的患者在超早期接受溶栓治療,又顧慮到溶栓治療存在的諸多禁忌癥,和溶栓治療過程中有可能發(fā)生的腦缺血再灌注損傷,因此在腦梗塞后進行神經(jīng)保護的重要性就被提上日程。但是當前對腦梗塞的外源性神經(jīng)保護劑的臨床治療幾乎無效或療效欠佳,因此許多學(xué)者的研究重心逐步轉(zhuǎn)移到如何有效地尋找到內(nèi)源性神經(jīng)保護措施。能否在急性缺血性腦卒中事件發(fā)生后,努力使缺血性腦卒中患者的病理生理過程最大程度上得到逆轉(zhuǎn),延緩細胞凋亡速度,破壞組織壞死的進程,從而使神經(jīng)元的損傷減到最小,使堵塞的血管得以再次疏通,或構(gòu)造新的有效代償循環(huán),這也是考察藥物對腦缺血保護作用的關(guān)鍵。肝細胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)是一種肝細胞特有的血小板衍生物,具備較強的促有絲分裂的功能,能夠誘導(dǎo)成纖維細胞和上皮細胞產(chǎn)生細胞離散和運動。HGF是一種具有多種功能活性的細胞因子,能刺激血管內(nèi)皮細胞生長,誘導(dǎo)血管生成,已有臨床研究表明HGF作為缺血性腦卒中生物學(xué)標記物,在腦卒中急性期和慢性康復(fù)階段發(fā)揮著不同的作用。丁苯酞在缺血性腦卒中治療領(lǐng)域里擁有多個作用靶點,故包含多個方面的作用機制。而在缺血性腦卒中患者血管網(wǎng)絡(luò)的形成過程中,HGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其下游基因產(chǎn)物有著不可替代的神經(jīng)保護作用,丁苯酞與HGF在缺血性腦卒中的相互關(guān)系目前尚無研究。丁苯酞是否通過影響HGF表達發(fā)揮腦保護作用,改善卒中后神經(jīng)功能缺損癥狀和認知功能,這可能作為缺血性腦血管病分子水平上的新的治療靶點,但目前研究報道尚少�；诖�,本研究采用線栓法建立大鼠大腦中動脈閉塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)的局部腦缺血模型,觀察丁苯酞對局灶性腦缺血損傷后HGF蛋白表達的影響。在臨床試驗研究中,通過測定缺血性腦卒中患者血清HGF含量的動態(tài)變化及應(yīng)用丁苯酞后對其表達的影響,初步探討丁苯酞是否通過影響HGF表達來促進血管網(wǎng)絡(luò)形成從而發(fā)揮腦保護作用機制。目的1.觀察丁苯酞對腦缺血后大鼠腦組織中HGF表達的影響;2.觀察丁苯酞對首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認知功能和血清HGF的影響;3.觀察丁苯酞對首發(fā)大腦中動脈狹窄或閉塞的急性缺血性腦卒中患者腦血流灌注及血清HGF的影響。方法1.動物實驗中,SD大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組、尼莫地平組及丁苯酞組,每組12只。線栓法制作大腦中動脈腦缺血再灌注模型,尼莫地平組及丁苯酞組分別應(yīng)用尼莫地平4 mg/kg/day、丁苯酞注射液4.5 mg/kg/day;假手術(shù)組及模型組應(yīng)用同等劑量生理鹽水,各組動物按1次/天,連續(xù)14天進行腹腔注射給藥。在制模14天后,進行神經(jīng)功能評分,梗死體積測定,HE染色,免疫組織化學(xué)法觀察大腦皮層及海馬神經(jīng)元細胞中HGF的表達,Western blot和q PCR法檢測腦組織中HGF蛋白及基因的表達量。2.臨床試驗中,連續(xù)納入首次發(fā)病的急性缺血性腦卒中患者104例,所選患者均為新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2013年10月至2014年6月連續(xù)住院。隨機分為對照組54例和治療組50例,登記基線資料,均予以常規(guī)治療,治療組在此基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊。認知功能評定采用北京版蒙特利爾認知評估(Mo CA)量表和簡明智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表,血清HGF測定,分別在治療前及治療后1個月進行。治療1月后,將104例研究對象看作一個整體,根據(jù)量表評定結(jié)果分為認知正常組(CN)和認知功能損害(VCI)組,因變量為1個月VCI發(fā)生率,自變量為基線資料,Logistic回歸分析急性缺血性腦卒中后1個月VCI發(fā)生的危險因素。3.臨床試驗中,連續(xù)納入首次發(fā)病大腦中動脈狹窄或閉塞的急性缺血性腦卒中患者45例,所選患者均為新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年6月至2014年12月連續(xù)住院。隨機分為對照組24例和治療組21例,登記基線資料,均予以常規(guī)治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液。全部患者給予NIHSS評分、MMSE評分,檢測血清HGF水平變化,以及行腦CT灌注檢查,分別在治療前及治療后1個月進行。分析、比較兩組治療前后NIHSS評分、MMSE評分、血清HGF及腦CT灌注各參數(shù)的變化,并分析一個月后HGF濃度與NIHSS、MMSE的相關(guān)性。結(jié)果1.動物實驗中:1)丁苯酞治療組大鼠腦缺血后的神經(jīng)功能評分顯著高于模型組及尼莫地平組,腦梗死體積明顯縮小,該差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2)免疫組織化學(xué)染色的檢驗方法檢測對比后發(fā)現(xiàn):HGF在正常組腦組織中即有表達;模型組較假手術(shù)組大鼠大腦皮層腦缺血邊緣區(qū)域及患側(cè)海馬陽性細胞數(shù)和光密度值(IOD)明顯下降;尼莫地平組及丁苯酞組HGF陽性細胞的表達率均較模型組顯著上升;丁苯酞組較尼莫地平組明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),并與Western blot和q RCP檢測結(jié)果一致。2.臨床試驗中:1)對照組與治療組急性缺血性腦卒中患者的VCI在治療前及治療后1個月分別高達(88%、87%)、卒中后1個月治療組較對照組明顯下降,但依然保持較高比例(70.4%、64%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.532,P=0.043)。治療后1個月,治療組總體認知功能顯著改善,其中命名、記憶力、注意力和語言能力等認知領(lǐng)域改善顯著(z值分別為-2.75、-3.09、-2.63、-2.82,P均0.05)。2)兩組患者治療后血清HGF濃度較入院前均出現(xiàn)不同程度升高趨勢,且治療組相較對照組升高尤其明顯,差異均顯現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3)單因素分析顯示:高血壓、嗜酒、中學(xué)及以上、血清HGF濃度、血清Hcy濃度、血清hs-CRP濃度、血清ox-LDL濃度、左側(cè)梗死、梗死體積是VCI的影響因素;多因素Logistic回歸分析顯示:血清Hcy濃度、血清ox-LDL濃度、高血壓是急性缺血性卒中后1個月VCI的獨立危險因素;血清HGF濃度、中學(xué)及以上文化程度為保護因素。3.臨床試驗中:1)45例大腦中動脈病變患者治療后1個月,兩組患者治療后血清HGF濃度較入院前均有升高趨勢,且治療組相較對照組升高尤其明顯,統(tǒng)計學(xué)差異顯著(P0.05);治療組NIHSS評分、MMSE評分較對照組改善顯著(P0.05)。1月后同期血清HGF表達量與同期NIHSS評分呈負性相關(guān),具有中度相關(guān)性(R2=0.685,P0.01);1月后血清HGF表達量與同期MMSE評分呈正性相關(guān),但相關(guān)性較弱(R2=0.172,P0.01)。2)治療后1個月,對照組和治療組腦梗死中心區(qū)域腦灌注成像r CBV、r CBF及MTT值均較治療前明顯降低,TTP及Delay值均較治療前升高,與對照組治療后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3)治療后1個月,治療組腦梗死周圍低灌注腦區(qū)r CBF、r CBV值與治療前相較差異統(tǒng)計學(xué)意義不顯著,與對照組治療后比較明顯升高,統(tǒng)計學(xué)差異顯著(P0.05);治療組TTP值較治療前出現(xiàn)明顯降低,且在對比了對照組治療后發(fā)現(xiàn):TPP值明顯降低,統(tǒng)計學(xué)差異顯著(P0.05)。結(jié)論1.本實驗首次發(fā)現(xiàn)丁苯酞可增加腦缺血后大鼠腦組織中HGF表達,并確切改善腦神經(jīng)功能損傷預(yù)后;神經(jīng)功能的改善可能與HGF表達的增加相關(guān);2.本試驗發(fā)現(xiàn)丁苯酞可顯著改善急性缺血性卒中患者認知功能,其機制可能與升高血清HGF水平有關(guān);3.本試驗首次發(fā)現(xiàn)丁苯酞可以顯著維持腦梗死區(qū)周圍低灌注腦區(qū)血流灌注,其機制可能與丁苯酞介導(dǎo)HGF表達增高相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.3

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本文編號：2476252