【摘要】：研究背景創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)發(fā)病率,致死率及致殘率高,給社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)。根據(jù)TBI病理生理過(guò)程分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷在損傷后立即導(dǎo)致腦組織擠壓變形,腦血流中斷或者改變、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞毀損而死亡,這些損傷無(wú)法通過(guò)臨床措施實(shí)施干預(yù),只能加強(qiáng)預(yù)防。繼發(fā)性損傷在原發(fā)性損傷后立即開始直至持續(xù)數(shù)月,局部神經(jīng)化學(xué)變化引起一系列生化改變,細(xì)胞損傷與修復(fù),增殖與凋亡,代謝改變相互作用進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞生命終結(jié)事件。繼發(fā)性腦損傷的病理生理機(jī)制復(fù)雜,深入理解影響腦損傷的病理因素,對(duì)于TBI的病理理解及治療將會(huì)帶來(lái)新的啟示。研究證實(shí)自然界哺乳動(dòng)物血壓、神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌、睡眠覺醒周期、體溫、尿量變化、褪黑素及生長(zhǎng)因子、進(jìn)食等各種生理、生化、代謝過(guò)程都遵循著大約24小時(shí)的周期性變化,稱為晝夜節(jié)律(circadian rhythms)。晝夜節(jié)律是各種生物對(duì)環(huán)境因素循環(huán)變化長(zhǎng)期適應(yīng)和演化的結(jié)果,其廣泛存在各種有機(jī)生命中,是自然界中重要的生命現(xiàn)象。晝夜節(jié)律基因調(diào)控包括神經(jīng)干細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞增殖,參與修復(fù)重建、參與細(xì)胞周期進(jìn)程、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放及神經(jīng)可塑性。目前越來(lái)越多的流行病學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)顯示晝夜節(jié)律紊亂與多種疾病發(fā)生、發(fā)展及藥物治療效果密切相關(guān),這些疾病包括認(rèn)知功能障礙、癡呆及帕金森、心血管系統(tǒng)心絞痛、腦血管意外發(fā)生、代謝綜合征及胰島素抵抗、乳腺癌及藥物治療抵抗等。在腦損傷后患者面臨環(huán)境及病理?yè)p壞的影響,晝夜節(jié)律紊亂經(jīng)常發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明腦損傷后晝夜節(jié)律基因表達(dá)失衡,因此我們推測(cè)晝夜節(jié)律調(diào)控大腦神經(jīng)功能,參與病理?yè)p傷過(guò)程,但是如何參與及潛在的病理機(jī)制尚不明確;同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律參與細(xì)胞周期進(jìn)程,影響胰島素,糖皮質(zhì)激素及抗腫瘤藥物的藥物空間分布及藥理效果。在神經(jīng)保護(hù)治療措施中,神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化,促進(jìn)損傷細(xì)胞修復(fù),NGF發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)必須經(jīng)過(guò)其自身特異性受體介導(dǎo),迄今主要發(fā)現(xiàn)兩種NGF受體:高親和力受體(Trk A)和低親和力受體(p75)。NGF與高親和力受體Trk A結(jié)合,發(fā)揮正性調(diào)節(jié)作用,維持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化,促進(jìn)損傷神經(jīng)元修復(fù);與低親和力受體p75結(jié)合發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)Trk A和p75在腦組織中的表達(dá)受到晝夜節(jié)律的調(diào)控,呈現(xiàn)24h節(jié)律模式。但是在晝夜節(jié)律紊亂環(huán)境下,對(duì)NGF治療影響鮮見報(bào)道,我們提出假設(shè)在腦損傷狀態(tài)下晝夜節(jié)律紊亂影響Trk A、p75受體表達(dá)進(jìn)而影響NGF治療效果。因此本研究將探討晝夜節(jié)律紊亂對(duì)大鼠腦損傷病理改變及對(duì)NGF治療效果的影響。我們首先建立大鼠腦損傷動(dòng)物模型,采用燈光持續(xù)照射導(dǎo)致大鼠晝夜節(jié)律紊亂,連續(xù)干擾14天,觀察大鼠行為學(xué)、學(xué)習(xí)記憶能力的變化,觀察對(duì)細(xì)胞生存及神經(jīng)再生的影響;在腦損傷晝夜節(jié)律紊亂的基礎(chǔ)上給與NGF治療,檢測(cè)NGF受體表達(dá)及凋亡信號(hào)基因蛋白改變,明確星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞在晝夜節(jié)律紊亂下對(duì)炎癥因子分泌的影響。本研究為通過(guò)外界環(huán)境影響腦損傷的預(yù)后,為我們臨床治療提供新的思路,同時(shí)也對(duì)NGF治療效果優(yōu)化有重要啟示。第一部分晝夜節(jié)律紊亂對(duì)大鼠腦損傷病理改變的影響目的:觀察晝夜節(jié)律紊亂對(duì)腦損傷病理改變及海馬神經(jīng)再生的影響材料與方法:制備大鼠顱腦損傷模型,采用正常明暗環(huán)境(Light/Dark,LD)和燈光持續(xù)照射(Light/Light,LL)兩種環(huán)境模式(即正常晝夜節(jié)律與晝夜節(jié)律紊亂),連續(xù)干預(yù)14天。實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為4組:正常對(duì)照組(Sham/LD)、晝夜節(jié)律紊亂對(duì)照組(Sham/LL)、腦損傷/正常晝夜節(jié)律組(TBI/LD)、腦損傷/晝夜節(jié)律紊亂組(TBI/LL),造模后采用Brdu50mg/kg連續(xù)注射7天。采用神經(jīng)功能評(píng)分觀察大鼠行為學(xué)改變;平衡木平衡實(shí)驗(yàn)及行走實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠運(yùn)動(dòng)及平衡能力;水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力改變;14天取腦組織標(biāo)本,計(jì)算腦損傷灶體積;Nissl染色觀察損傷區(qū)域周圍皮質(zhì)及海馬區(qū)神經(jīng)元生存細(xì)胞數(shù)量;采用Brdu標(biāo)記新生存活細(xì)胞、Ki-67標(biāo)記增殖細(xì)胞、DCX標(biāo)記新生未成熟神經(jīng)元細(xì)胞,免疫組化測(cè)定海馬DG區(qū)14天時(shí)新生細(xì)胞存活數(shù)量、細(xì)胞增殖情況及新生未成熟神經(jīng)元數(shù)量。結(jié)果:1.對(duì)比各組大鼠體重、飲水及攝食量發(fā)現(xiàn),14天時(shí)與Sham/LD組相比,Sham/LL組大鼠體重、攝食量明顯增加(P0.05),飲水量無(wú)差異(P0.05);TBI/LD組與Sham/LD組相比,體重及神經(jīng)功能評(píng)分降低(P0.05);TBI/LL組與TBI/LD組相比體重、攝食及神經(jīng)功能評(píng)分均降低(P0.05)。2.平衡木實(shí)驗(yàn)及水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與Sham/LL組相比,TBI/LD組平衡運(yùn)動(dòng)能力降低,學(xué)習(xí)記憶能力受到明顯損害(P0.05);TB/LL組大鼠較TBI/LD組大鼠平衡能力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)及認(rèn)知功能進(jìn)一步下降(P0.05)。3.經(jīng)Nissl染色計(jì)算損傷灶體積結(jié)果顯示TBI/LL組損傷體積明顯大于TBI/LD組(34.33±1.58mm3 VS 23.97±2.94mm3,P0.05);同時(shí)TBI/LL組腦損傷區(qū)域周圍及海馬CA1區(qū)神經(jīng)元生存數(shù)量減少,但海馬DG區(qū)細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差異。4.腦損傷后TBI/LD組與Sham/LD組相比,海馬DG區(qū)Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加,同時(shí)Brdu標(biāo)記新生細(xì)胞存活數(shù)量也增加(P0.05);TBI/LL組海馬DG區(qū)Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量及Brdu標(biāo)記新生細(xì)胞存活數(shù)量較Sham/LD組和TBI/LD組明顯減少(P0.05)。5.用DCX陽(yáng)性細(xì)胞標(biāo)記未成熟神經(jīng)元,TBI/LD組與Sham/LD組相比,海馬DG區(qū)未成熟神經(jīng)元數(shù)量增加,但TBI/LL組海馬DG區(qū)未成熟神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量明顯減少(P0.05)。大鼠腦損傷后伴隨晝夜節(jié)律紊亂將使其體重減輕,神經(jīng)功能損害癥狀加重,平衡運(yùn)動(dòng)能力及認(rèn)知能力受到損害、大鼠腦損傷體積增加,同時(shí)腦內(nèi)神經(jīng)元生存數(shù)量及新生神經(jīng)元數(shù)量減少。結(jié)論:第二部分晝夜節(jié)律紊亂對(duì)NGF治療影響的機(jī)制研究目的:探討晝夜節(jié)律紊亂對(duì)NGF治療效果的影響及分子機(jī)制材料與方法:制備大鼠顱腦損傷模型,采用正常明暗環(huán)境(Light/Dark,LD)和夜晚燈光持續(xù)照射(Light/Light,LL)兩種環(huán)境模式(即正常晝夜節(jié)律與晝夜節(jié)律紊亂),連續(xù)干預(yù)14天。實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為3組:正常對(duì)照組(Sham/LD)、腦損傷正常節(jié)律加NGF治療組(TBI/LD/NGF)、腦損傷晝夜節(jié)律紊亂加NGF治療組(TBI/LL/NGF)。NGF治療按32ug/kg劑量肌肉注射,連續(xù)注射14天。采用神經(jīng)功能評(píng)分觀察大鼠行為學(xué)改變;平衡木平衡實(shí)驗(yàn)及行走實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠運(yùn)動(dòng)及平衡能力;水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力改變;實(shí)時(shí)定量PCR大鼠腦組織中NGF受體Trk A和p75(NTR)通路相關(guān)基因AKT、NTRAK1、NFKβ、BCL-2、BAX、JNK、Caspase-3 m RNA在轉(zhuǎn)錄水平的相對(duì)表達(dá);Westernblot測(cè)定NGF受體信號(hào)通路Trk A、p75(NTR)、JNK、Caspase-3、AKT、NFKβ、NCo R、PARP蛋白含量;免疫熒光觀察Trk A、p75(NTR)受體表達(dá)及星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、小膠質(zhì)細(xì)胞活化情況;TUNEL法檢測(cè)腦損傷區(qū)域凋亡細(xì)胞數(shù)量;Elisa法檢測(cè)炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-β在血清和腦組織中的含量。結(jié)果:1.對(duì)各組大鼠神經(jīng)功能評(píng)分及平衡木實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TBI/LL/NGF組大鼠神經(jīng)功能損害恢復(fù)明顯延遲于TBI/LD/NGF組,損傷后14天時(shí)平衡木平衡時(shí)間明顯縮短,同時(shí)行走時(shí)間延長(zhǎng)(P0.05)。2.水迷宮試驗(yàn)中,定位巡航階段,TBI/LL/NGF組由于晝夜節(jié)律紊亂,潛伏期延長(zhǎng),學(xué)習(xí)能力低于TBI/LD/NGF組(P0.05);在空間探索階段,TBI/LD/NGF組空間探索時(shí)間及穿越平臺(tái)次數(shù)明顯多于TBI/LL/NGF組(P0.05)。3.實(shí)時(shí)定量PCR顯示TBI/LD/NGF組在晝夜節(jié)律正常情況下NGF高親和力受體Trk A、及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化相關(guān)基因AKT、NTRAK1、NFKβ、BCL-2表達(dá)增高,低親和力p75及凋亡相關(guān)基因BAX、JNK、Caspase-3表達(dá)降低;相反在晝夜節(jié)律紊亂條件下Trk A、AKT、NTRAK1、NFKβ、BCL-2表達(dá)降低,p75及凋亡相關(guān)基因BAX、JNK、Caspase-3表達(dá)呈增高趨勢(shì)。同時(shí)Westernblot結(jié)果也與m RNA表達(dá)相一致。4.免疫熒光發(fā)現(xiàn)在TBI/LD/NGF組Trk A受體陽(yáng)性細(xì)胞明顯多于TBI/LL/NGF組(P0.05),但是p75(NTR)陽(yáng)性細(xì)胞少于TBI/LL/NGF組(P0.05)。TUNEL染色顯示TBI/LD/NGF組凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯少于TBI/LL/NGF組(P0.05)。5.免疫熒光對(duì)GFAP陽(yáng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記顯示在TBI/LL/NGF組星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生明顯多于TBI/LD/NGF組(TBI/LL/NGF:466.90±65.10/field VS339.56±48.37/field,P0.05);同時(shí)由于晝夜節(jié)律紊亂小膠質(zhì)細(xì)胞活化也呈增多趨勢(shì)(TBI/LL/NGF:115.60±23.62/field VS 65.40±12.55/field,P0.05)。6.在血清及腦組織中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-β分泌TBI/LL/NGF組也明顯高于TBI/LD/NGF組(P0.05)。結(jié)論:在晝夜節(jié)律紊亂條件下,NGF對(duì)腦損傷治療作用下降。與NGF在正常節(jié)律條件下相比,神經(jīng)功能障礙及認(rèn)知損害加重、細(xì)胞凋亡數(shù)目增多、炎癥因子釋放增加,可能與晝夜節(jié)律紊亂后激活低親和力受體p75介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路表達(dá)有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R651.15

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4 劉恒江;家蠶生物鐘負(fù)反饋環(huán)路分子機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

5 王亞輝;慢性可卡因戒斷大鼠稽延性癥狀變化及其與海馬GSK3 β介導(dǎo)的晝夜節(jié)律基因bmal1表達(dá)的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

6 葉華;鐘基因Per1、Per2及腫瘤相關(guān)基因在金黃地鼠頰癌不同階段晝夜節(jié)律改變[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

7 譚雪梅;生物鐘基因Per1、Per2與細(xì)胞周期相關(guān)基因在口腔頰粘膜癌變不同階段晝夜節(jié)律表達(dá)改變的動(dòng)態(tài)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 劉婧;針刺蹺脈對(duì)失眠大鼠晝夜節(jié)律及5-HT、NE、IL-1β含量的影響研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2015年

9 徐云云;海馬內(nèi)注射Exendin-4改善β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的小鼠晝夜節(jié)律紊亂及機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

10 于倩倩;鼠鼻腔給予Exendin-4改善Aβ31-35所致晝夜節(jié)律紊亂及機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：2468930