【摘要】：我國(guó)空氣污染問題日趨嚴(yán)重，由此導(dǎo)致環(huán)境相關(guān)疾�。ㄈ缧难芗膊。┑陌l(fā)病率和死亡率增加，以及人體早期健康損害（如心率變異性下降）的增加。冠心病是世界上最常見，也是致死率最高的環(huán)境相關(guān)性疾病之一，我國(guó)每年有大約100萬(wàn)人死于冠心病,而急性心梗占了一半，是對(duì)人民生命和健康威脅最大的心血管疾病之一。為此，加強(qiáng)開展急性心梗的基礎(chǔ)研究和人群防治工作，是保障我國(guó)經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展以及構(gòu)建和諧社會(huì)的重大社會(huì)需求。急性心梗病因復(fù)雜，是環(huán)境與基因共同作用的結(jié)果。心率變異性反映中樞通過自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，空氣污染可導(dǎo)致人群心率變異性水平下降,而心率變異性改變?cè)陬A(yù)測(cè)急性心血管事件（如急性心梗)方面具有重要意義。 越來(lái)越多的研究表明，在一些疾病狀態(tài)下，某些基因的序列不發(fā)生改變，只是基因的修飾加工和表達(dá)發(fā)生異常，這就是表觀遺傳學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容。表觀遺傳學(xué)是連接外在環(huán)境因素和內(nèi)在遺傳因素的橋梁和紐帶，表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)異�？僧a(chǎn)生多種疾病，如心血管疾病等。microRNA(miRNA)是表觀遺傳調(diào)控機(jī)制中最重要的組成部分之一，在心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。許多研究表明，miRNA參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的生長(zhǎng)、發(fā)育以及血管生成等生理過程。同時(shí)，miRNAs也可穩(wěn)定存在于外周血液循環(huán)系統(tǒng)中（包括血漿和血清），而那些在某疾病狀態(tài)下具有特征性表達(dá)譜的循環(huán)miRNA有望成為該疾病的生物標(biāo)記物，因此具有潛在的臨床價(jià)值。然而，關(guān)于血漿miRNA與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，尚缺乏流行病學(xué)證據(jù)。 體內(nèi)外研究結(jié)果顯示，miRNA可調(diào)節(jié)空氣污染物暴露（包括吸煙）引起的氧化應(yīng)激和免疫炎癥反應(yīng)等。焦?fàn)t逸散物是一種由煤燃燒釋放出來(lái)的空氣污染物，含有許多有毒有害的化學(xué)物質(zhì)，可經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體。本實(shí)驗(yàn)室之前的研究表明，焦?fàn)t工人心率變異性下降可能與焦?fàn)t逸散物中多環(huán)芳烴的暴露水平有關(guān)。然而，目前尚未有研究表明空氣顆粒物暴露是否可以導(dǎo)致人體血漿miRNA表達(dá)譜改變；而miRNA作為一種重要的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，其血漿水平與HRV之間是否存在關(guān)聯(lián)性，也未有文獻(xiàn)報(bào)道。 鑒于miRNA在心血管疾病以及空氣污染致人體早期健康損害中的作用，本研究開展了如下幾個(gè)方面的工作：（1）將20名急性心梗病人或20名年齡性別匹配的健康對(duì)照人群血漿混合后提取總RNA進(jìn)行Solexa測(cè)序，篩選在兩組中有表達(dá)差異的miRNA，用實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法初步驗(yàn)證這些miRNA的表達(dá)量，接著在兩個(gè)獨(dú)立的大樣本病例對(duì)照人群中對(duì)表達(dá)水平有差異的miRNA再次進(jìn)行驗(yàn)證，并分析吸煙和miRNA的交互作用對(duì)于急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響（2）對(duì)與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著關(guān)聯(lián)性的miRNA進(jìn)行功能探討（3）根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室前期測(cè)序結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道選擇若干與心血管疾病密切相關(guān)的miRNA，在暴露于焦?fàn)t逸散物的焦?fàn)t工人中檢測(cè)其血漿miRNA表達(dá)水平，并對(duì)焦?fàn)t工人尿羥基PAHs濃度、血漿miRNA水平以及心率變異性三者之間的關(guān)系進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。 第一部分血漿microRNA與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究 本研究用于Solexa測(cè)序的發(fā)現(xiàn)階段人群是從驗(yàn)證人群I中挑選出來(lái)的20名急性心梗病人和20名健康對(duì)照。驗(yàn)證人群I包括從2008年到2010年在武漢同濟(jì)醫(yī)院和協(xié)和醫(yī)院兩個(gè)醫(yī)院進(jìn)行住院治療的178例急性心梗病人，以及來(lái)自于武漢社區(qū)，年齡和性別頻率與病例組匹配的198名社區(qū)居民（健康對(duì)照）。驗(yàn)證人群II包括從2008年到2010年在武漢武鋼醫(yī)院進(jìn)行住院治療的150例急性心梗病人和隨機(jī)選擇的150例同一時(shí)期收集的年齡和性別頻率與病例組匹配的武漢社區(qū)健康對(duì)照人群。驗(yàn)證人群II主要用于驗(yàn)證人群I得到的陽(yáng)性結(jié)果。血漿MiRNA表達(dá)水平的檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法。同時(shí)，我們還利用ROC曲線計(jì)算了血漿miRNA作為急性心梗診斷標(biāo)記物的曲線下面積。 Solexa測(cè)序結(jié)果顯示，共有77個(gè)miRNA的表達(dá)水平在急性心梗和對(duì)照組間存在顯著差異。我們共選擇5個(gè)miRNA用qRT-PCR的方法首先在測(cè)序人群中進(jìn)行驗(yàn)證。miRNA選擇標(biāo)準(zhǔn)為：（1）在病例組或?qū)φ战M至少一組中miRNA的拷貝數(shù)50;(2)在這兩組樣本間的表達(dá)差異倍數(shù)4。最終，我們選擇了同時(shí)滿足這兩個(gè)條件，且差異倍數(shù)最大的5個(gè)miRNA（分別為miR-483-5p, miR-106b, miR-25，miR-125b和miR-320b）。結(jié)果顯示，miR-125b和miR-320b的表達(dá)水平在急性心梗組中顯著低于對(duì)照人群，，與測(cè)序結(jié)果一致，而其他3個(gè)miRNA的表達(dá)水平在兩組間無(wú)顯著差異。因此，我們選擇在驗(yàn)證階段I和驗(yàn)證階段II人群中進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)結(jié)果。 驗(yàn)證階段I結(jié)果顯示，miR-125b和miR-320b在急性心梗人群中的相對(duì)表達(dá)量顯著低于健康對(duì)照。驗(yàn)證階段II結(jié)果顯示，miR-320b和miR-125b在急性心梗人群中的相對(duì)表達(dá)量也顯著低于對(duì)照人群。當(dāng)我們把驗(yàn)證人群I和驗(yàn)證人群II合并分析時(shí)，結(jié)果顯示：低表達(dá)水平的miR-320b與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有顯著關(guān)聯(lián)性（校正后OR=4.15，95%CI為2.71-6.34，P0.0001）。同樣地，低表達(dá)水平的miR-125b與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加也有顯著關(guān)聯(lián)性（校正后OR=3.89，95%CI為2.57-5.86，P0.0001）。這兩個(gè)血漿miRNA對(duì)急性心梗的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也有累積作用。與攜帶高表達(dá)水平miRNA的人群相比，隨著攜帶低表達(dá)水平的miRNA的個(gè)數(shù)的增加，個(gè)體急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加（攜帶一個(gè)低表達(dá)miRNA的人校正后OR=3.46,95%CI為1.87-6.40；攜帶兩個(gè)低表達(dá)miRNA的人校正后OR=7.79,95%CI為4.47-13.57；趨勢(shì)檢驗(yàn)Ptrend0.0001）。然而，吸煙和這兩個(gè)miRNA的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。混合人群的ROC曲線分析結(jié)果顯示，miR-125b的曲線下面積為0.72（95%置信區(qū)間為0.68-0.75），miR-320b的曲線下面積為0.75（95%置信區(qū)間為0.71-0.79）。兩個(gè)miRNA合并分析結(jié)果顯示曲線下面積為0.76（95%置信區(qū)間為0.72-0.80）。 急性心梗的發(fā)生常常是由于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，從而使冠脈閉塞心肌缺血壞死所致。許多研究表明，血漿miRNA也參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，而血管內(nèi)皮細(xì)胞往往是血漿miRNA發(fā)揮生物學(xué)作用的重要受體細(xì)胞。由于血漿miR-125b和miR-320b的細(xì)胞來(lái)源未明，因此，我們選擇在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中對(duì)這兩個(gè)miRNA進(jìn)行初步的功能探討。我們將miR-320mimics或者miR-125b mimics轉(zhuǎn)染到HUVEC中，利用基因芯片的方法篩選HUVEC轉(zhuǎn)染前后表達(dá)改變的基因。結(jié)果顯示，miR-320b mimics轉(zhuǎn)染組中共1042個(gè)基因的表達(dá)水平發(fā)生了改變，而miR-125b mimics轉(zhuǎn)染組中共2737個(gè)基因的表達(dá)水平發(fā)生了改變。對(duì)這些表達(dá)水平發(fā)生了改變的基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析，結(jié)果顯示，miR-320b調(diào)節(jié)與翻譯、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta信號(hào)通路和炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)的基因的表達(dá)，而這些基因也富集在與心血管疾病病理機(jī)制有關(guān)的信號(hào)通路上，比如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta和細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體作用通路。miR-125b調(diào)節(jié)與翻譯、細(xì)胞凋亡、血小板激發(fā)和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因的表達(dá)，這些基因也富集在與心血管疾病相關(guān)的信號(hào)通路上，包括凋亡通路和細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體作用通路。我們接著在100個(gè)健康對(duì)照、100個(gè)穩(wěn)定冠心病病人和100個(gè)急性心梗病人的血漿中檢測(cè)了這兩個(gè)miRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)血漿miR-125b和miR-320b的表達(dá)水平在健康對(duì)照、穩(wěn)定冠心病和急性心梗三組中有顯著下降趨勢(shì)。 總之，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，miR-320b和miR-125b在急性心梗病人血漿中的表達(dá)水平顯著低于健康對(duì)照人群，并且低表達(dá)水平的miR-125b和miR-320b與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著關(guān)聯(lián)性。同時(shí)，這兩個(gè)miRNA也調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞中與冠心病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的一系列信號(hào)通路中的基因的表達(dá)。 第二部分血漿microRNA與焦?fàn)t工心率變異性改變的關(guān)聯(lián)性研究 我們選取了365名在目前的崗位上至少工作了一年的健康男性焦?fàn)t工人作為研究對(duì)象。采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)焦?fàn)t工人尿中各羥基多環(huán)芳烴代謝產(chǎn)物的濃度，采用Holter測(cè)量工人的心率變異性，并用實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法檢測(cè)了血漿miRNA的表達(dá)水平。 尿羥基多環(huán)芳烴與miRNA的劑量反應(yīng)關(guān)系結(jié)果顯示：在校正了年齡、工齡、吸煙、吸煙包年、飲酒和體重指數(shù)后，miR-24、miR-27a、miR-320b和miR-142-5p的表達(dá)水平與4-羥基菲濃度呈顯著負(fù)相關(guān)，而miR-150的表達(dá)水平與1-羥基萘、2-羥基萘、2-羥基菲和羥基總多環(huán)芳烴均呈顯著正相關(guān)。miR-126表達(dá)水平與尿羥基多環(huán)芳烴之間無(wú)顯著相關(guān)性。 miRNA與心率變異性的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示：在校正了年齡、工齡、吸煙、吸煙包年、飲酒、體重指數(shù)和鍛煉后，miR-24和miR-27a的表達(dá)水平與rMSSD呈顯著負(fù)相關(guān)。miR-320b的表達(dá)水平與SDNN和rMSSD指標(biāo)都呈顯著負(fù)相關(guān)。miR-142-5p的表達(dá)水平也與SDNN和rMSSD指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)。而miR-150的表達(dá)水平與HRV各指標(biāo)之間都無(wú)顯著關(guān)聯(lián)性。盡管血漿miR-126表達(dá)水平并不受PAH暴露的影響，然而，我們發(fā)現(xiàn)，血漿miR-126表達(dá)水平與工人的rMSSD指標(biāo)之間呈顯著負(fù)相關(guān)�？傊�，本部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，空氣PAH暴露與焦?fàn)t工人血漿miRNA的表達(dá)水平之間呈一定的劑量反應(yīng)關(guān)系，且血漿miRNA的表達(dá)水平與心率變異性之間也有顯著關(guān)聯(lián)性。因此，血漿miRNA可能是一種潛在的空氣污染致人體早期健康損害的生物標(biāo)志物。 綜上所述，本研究主要探討了急性心�；颊吆徒】祵�(duì)照人群血漿中的miRNA表達(dá)譜差異，并系統(tǒng)分析了差異表達(dá)的miRNA與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系；同時(shí)，還對(duì)與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著關(guān)聯(lián)性的血漿miRNA進(jìn)行了初步的功能探討。另外，我們還在暴露于焦?fàn)t逸散物的焦?fàn)t工人中探討了血漿miRNA表達(dá)水平與焦?fàn)t逸散物致心率變異性改變之間的關(guān)系�？偟膩�(lái)說(shuō)，我們的研究結(jié)果表明： 1)在急性心梗病人和健康對(duì)照人群血漿中，共77個(gè)miRNA存在表達(dá)差異，且miR-125b和miR-320b的表達(dá)水平在急性心梗病人中顯著低于健康對(duì)照人群； 2)低表達(dá)水平的血漿miR-125b和miR-320b與急性心梗發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有顯著關(guān)聯(lián)性，ROC曲線顯示這兩個(gè)miRNA作為急性心梗診斷標(biāo)記物時(shí)具有較好的準(zhǔn)確度； 3) miR-125b和miR-320b能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞中與冠心病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的一系列信號(hào)通路中的基因的表達(dá)； 4)血漿miR-125b和miR-320b在健康對(duì)照、穩(wěn)定冠心病和急性心梗人群中表達(dá)水平呈顯著下降趨勢(shì)； 5)血漿miR-24、miR-27a、miR-320b和miR-142-5p的表達(dá)水平不僅與空氣PAH暴露有劑量反應(yīng)關(guān)系，而且還與焦?fàn)t工人的心率變異性有顯著關(guān)聯(lián)性。本研究的創(chuàng)新之處： 1)本研究發(fā)現(xiàn)血漿miR-125b和miR-320b表達(dá)水平與急性心梗的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間有顯著關(guān)聯(lián)性； 2)發(fā)現(xiàn)miR-125b和miR-320b可能參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞中與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制相關(guān)的一系列基因的表達(dá)； 3)血漿miR-125b和miR-320b可能作為疾病進(jìn)程的生物標(biāo)記物，可能在評(píng)價(jià)冠心病預(yù)后方面具有重要意義 4)發(fā)現(xiàn)血漿miR-24、miR-27a、miR-320b和miR-142-5p的表達(dá)水平與焦?fàn)t工的空氣多環(huán)芳烴暴露水平和心率變異性改變之間存在顯著關(guān)聯(lián)性，揭示血漿miRNA可能是潛在的空氣污染致人體早期健康損害的生物標(biāo)志物 然而，盡管本研究已經(jīng)取得了一些重要的發(fā)現(xiàn)，但由于時(shí)間的限制，尚有許多不足有待更為深入的研究，包括： 1)第一部分研究中只選擇了5個(gè)miRNA在大樣本人群中進(jìn)行驗(yàn)證 2)隊(duì)列研究仍處于起步階段，還沒有進(jìn)行空氣污染致心率變異性改變以及急性心梗發(fā)病的前瞻性研究； 3)環(huán)境因素以及生活方式與miRNA的交互作用對(duì)急性心梗易感性的影響，需要進(jìn)一步研究
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R542.22

【共引文獻(xiàn)】

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3 樊景森;宣威肺癌高發(fā)區(qū)室內(nèi)PM_(10)和PM_(2.5)理化特征研究[D];中國(guó)礦業(yè)大學(xué)（北京）;2013年

4 陳兆鋒;胃癌相關(guān)miRNAs的篩選及其與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[D];蘭州大學(xué);2013年

5 李奕;不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)mTOR信號(hào)對(duì)心肌肥大的作用研究[D];北京體育大學(xué);2013年

6 高麗;血管緊張素-（1-7）在高血壓及腦缺血損傷中的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

7 邵耘;MicroRNA-101與環(huán)氧化酶-2在胃癌組織中的表達(dá)及意義[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

8 樊利春;海南地區(qū)空氣污染物暴露對(duì)妊娠不良結(jié)局的影響研究[D];華中科技大學(xué);2013年

9 周必勝;幾個(gè)血管、淋巴管相關(guān)基因的調(diào)控與功能研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 佘笑梅;三氧化二砷對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞株Warburg效應(yīng)的影響和機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李達(dá)文;血清超敏C反應(yīng)蛋白動(dòng)態(tài)變化與頸內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

2 張瑞環(huán);高齡冠心病患者脂類代謝與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性分析及急性心肌梗死介入治療近期療效分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

3 宋義祥;活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、載脂蛋白A1/B比值與冠心病及冠脈病變程度的相關(guān)性研究[D];吉林大學(xué);2013年

4 趙璐;風(fēng)、痰、瘀、虛證在急性心肌梗死中關(guān)系探討[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

5 尚斌;抑制自噬對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞促進(jìn)靜脈血栓機(jī)化再通的影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2013年

6 張尚武;CEA聯(lián)合miR-17-3p在結(jié)腸癌中的診斷作用研究[D];蘇州大學(xué);2013年

7 閻一鑫;腦中風(fēng)對(duì)不同年齡和性別小鼠神經(jīng)元樹突的影響[D];蘭州大學(xué);2013年

8 楊紅煜;心肌收縮力下降時(shí)T值變化的實(shí)驗(yàn)研究[D];大理學(xué)院;2013年

9 張敏;miR-106a致去卵巢小鼠認(rèn)知功能減退的機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

10 申璐;miR-21與MAPKs信號(hào)通路反饋調(diào)控在亞砷酸鈉所致HELF細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中的作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

本文編號(hào)：2431354