【摘要】：第一部分S1PR2與膿毒癥致急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 研究目的： S1P受體2(Sphingosine1-phosphate receptor2,S1PR2)屬于七次跨膜G蛋白(G protien)偶聯(lián)受體家族,與磷脂分子1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine1-phosphate,S1P)結(jié)合,啟動細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo),介導(dǎo)了廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。近來研究發(fā)現(xiàn),S1P2參與調(diào)節(jié)內(nèi)毒素血癥中血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。而S1PR2在調(diào)節(jié)宿主防御病原體感染中的作用尚未見報(bào)道。因此,本部分研究內(nèi)容主要檢測S1PR2在膿毒癥致急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的作用。研究方法： 采用盲腸結(jié)扎穿孔(cecum ligation and puncture,CLP)誘導(dǎo)WT(S1pr2+/+)及S1prZ-/-小鼠膿毒癥模型,手術(shù)后觀察小鼠10d生存率；模型后72h瓊脂平板培養(yǎng)法檢測血液,腹腔灌洗液及肺臟細(xì)菌負(fù)荷；HE染色觀察肺臟形態(tài)學(xué)改變。采用肺臟定量滴注E. coli,建立WT,S1pr2+/-及S1pr2-/-三種基因型小鼠肺臟直接感染模型,觀察模型48h生存率；分別于模型后0h,4h及18h,采用瓊脂平板培養(yǎng)法檢血液及支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌負(fù)荷；HE染色檢測肺臟形態(tài)學(xué)改變；濕干比檢測肺水腫；支氣管肺泡灌洗液蛋白定量檢測肺通透性；ELISA檢測血液及支氣管肺泡灌洗液炎癥因子TNF-a和IL-6水平。分別于E. coli感染模型前后給予WT小鼠S1PR2拮抗劑,觀察48h生存率；瓊脂平板培養(yǎng)法檢測血液及支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌負(fù)荷。研究結(jié)果： CLP模型后,S1pr2-/-小鼠的10d生存率較WT小鼠顯著提高(66.7%：28.6%,*P0.05)；S1pr2-/-小鼠血液,腹腔灌洗液及肺臟細(xì)菌負(fù)荷較WT小鼠明顯降低；S1pr2"/-小鼠肺損傷情況較WT小鼠明顯改善。肺臟感染E. coli模型,S1pr2-/-小鼠生存率(80%)較WT(0%)及S1pr2+/-小鼠(0%)顯著提高(***P0.001)；模型后,4h及18h,S1pr2-/-小鼠血液及支氣管肺泡灌洗液的細(xì)菌負(fù)荷較WT小鼠均降低5倍以上,肺損傷明顯減輕；模型后0h及4h,S1pr2-/-小鼠與WT小鼠肺濕干比及支氣管肺泡灌洗液蛋白含量均無顯著差異,而18h時,S1pr2-/-小鼠肺濕干比及支氣管肺泡灌洗液蛋白含量較WT小鼠均顯著降低；模型后0h及18h,S1pr2-/-小鼠與WT小鼠支氣管灌洗液TNF-α和IL-6水平無顯著差異,而4h時,Slpr2-/-小鼠支氣管灌洗液TNF-α和IL-6水平較WT小鼠均顯著升高；模型后0h,S1pr2-/-小鼠與WT小鼠血液TNF-α水平無顯著差異,而模型后4h到18h,S1pr2-/-小鼠血液TNF-a較WT小鼠持續(xù)在較低水平；模型后0h及18h,S1pr2-/-小鼠與WT小鼠血液IL-6水平無顯著差異,而模型后4h,S1pr2-/-小鼠血液IL-6水平較WT小鼠顯著降低。S1PR2拮抗劑預(yù)處理或后處理均可不同程度延長E. coli感染后WT小鼠的生存時間,降低血液及肺臟細(xì)菌負(fù)荷。 研究結(jié)論： S1PR2缺失促進(jìn)病原體清除,對膿毒癥致急性肺損傷有保護(hù)作用。 第二部分S1PR2對巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響 研究目的： 鑒于S1PR2缺失小鼠較WT小鼠在增強(qiáng)肺臟免疫防御能力,降低肺損傷,改善膿毒癥小鼠生存率方面表現(xiàn)出極大優(yōu)勢。我們進(jìn)一步要探討何種類型免疫細(xì)胞S1PR2缺失在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究方法： 構(gòu)建四種骨髓移植嵌合體模型：WT-WT→WT,S1pr2-/-→S1pr2-/-,WT→S1pr2-/-,和S1pr2-/-→WT,于模型后肺臟滴注E. coli,感染后4h,瓊脂平板培養(yǎng)法檢測支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌負(fù)荷及觀察小鼠WT-WT,S1pr2-/-→WT兩種嵌合體模型小鼠48h生存率。流式細(xì)胞術(shù)動態(tài)觀測E. coli感染肺臟模型后0h,4h及18h,WT及S1pr2-/-小鼠支氣管肺泡灌洗液的髓系細(xì)胞數(shù)量及類型；定量PCR檢測原代中性粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞E. coli刺激前后S1PR2mRNA水平。建立肺泡巨噬細(xì)胞敲除模型,于模型后肺臟滴注E. coli,感染后4h,瓊脂平板培養(yǎng)法檢測支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌負(fù)荷；觀察clodronate liposomes→WT及clodronate liposomes→S1pr2-/-兩組模型小鼠E. coli感染肺臟后48h存活率。體外檢測WT及S1pr2-/-來源肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌功能。 研究結(jié)果： 嵌合體模型中,WT小鼠輸注S1pr2-/-骨髓細(xì)胞后具有S1pr2-/-小鼠的特征,BALF中細(xì)胞負(fù)荷較WT→WT組顯著降低(*P0.05),而S1pr2-/-小鼠輸注WT骨髓細(xì)胞后,小鼠具有WT小鼠的特征,BALF中細(xì)胞負(fù)荷較S1pr2-/-→S1pr2-/組顯著升高(*P0.05)；,S1pr2-/-→WT組50%小鼠存活時間大于30h,而WT→WT組僅有10%小鼠存活時間超過30h(*P0.05)。肺臟感染E. coli模型后0h及4h時,S1pr2-/-與WT小鼠BALF中的細(xì)胞類型以AMs為主,而18h時,S1pr2-/-與WT小鼠AMs數(shù)量均急劇下降,取而代之的是中性粒細(xì)胞加劇增加,兩組無統(tǒng)計(jì)；定量PCR分析靜息狀態(tài)及E. coli刺激后2h (E.coli:cell=20:1)后,AMs和中性粒細(xì)胞S1PR2的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)Ms S1PR2mRNA的水平均約是中性粒細(xì)胞的約25倍(***P0.001)。肺泡巨噬細(xì)胞敲除模型后肺臟感染E. coli,發(fā)現(xiàn)control liposomes處理組,WT小鼠與S1pr2-/-小鼠支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌負(fù)荷存在顯著差異(*P0.05),而采用clodronate liposomes敲除肺泡巨噬細(xì)胞后,S1pr2-/-小鼠肺臟細(xì)菌清除優(yōu)勢消失,與WT組支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌負(fù)荷無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；肺泡巨噬細(xì)胞敲除后S1pr2-/-小鼠的保護(hù)作用消失,與WT比較,生存時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。體外吞噬殺菌實(shí)驗(yàn),S1pr2-/-肺泡巨噬細(xì)胞吞噬未經(jīng)調(diào)理素處理的熒光E. coli的能力較WT肺泡巨噬細(xì)胞顯著增強(qiáng)(熒光強(qiáng)度,S1pr2+/+,407.8±71.6; S1pr2-/-,2035.2±202.1,***P0.001);調(diào)理素處理過的熒光E. coli可以顯著增強(qiáng)WT肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬能力(增加約3倍),而對S1pr2-/-肺泡巨噬細(xì)胞吞噬能力無明顯提高；S1PR2對肺泡巨噬細(xì)胞殺菌功能無影響。調(diào)理素處理可以改善WT小鼠生存時間,對S1pr2-/-小鼠生存時間無影響。 研究結(jié)論： 肺泡巨噬細(xì)胞S1PR2缺失可增強(qiáng)非調(diào)理素依賴的E. coli的吞噬能力,增強(qiáng)肺臟免疫防御能力,減輕肺損傷。 第三部分S1PR2抑制巨噬細(xì)胞吞噬的分子機(jī)制 研究目的： 綜合第一部分和第二部分的研究,S1PR2缺失可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能,提高肺臟免疫防御能力,減輕肺損傷。本部分通過模擬在體肺損傷發(fā)展不同階段微環(huán)境,探討S1PR2配體濃度差異影響巨噬細(xì)胞吞噬的分子機(jī)制。 研究方法： E. coli感染肺臟模型后0h,4h及18h收集支氣管肺泡灌洗液,同時體外應(yīng)用E. coli刺激骨髓來源巨噬細(xì)胞(BMDMs)并收集刺激后0min,30min及90min的細(xì)胞上清液,高效液相聯(lián)合質(zhì)譜(HPLC-ESI-MS/MS)檢測S1P濃度。體外觀察不同濃度S1P活化S1PR2對Texas Red標(biāo)記的E. coli吞噬能力的影響；模擬肺損傷晚期高濃度SIP (100nM)環(huán)境,激光共聚焦檢測高濃度S1P對WT及S1pr2-/-BMDMs骨架形態(tài)的影響；及在此條件下激光共聚焦比較WT及Slpr2-/-BMDMs對吞噬能力；Pull down檢測WT及S1pr2-/-BMDMs不同體外模型中RhoA-GTP水平。體外單純E. coli刺激BMDMs模擬肺損傷早期S1P環(huán)境,免疫熒光標(biāo)記Rac1,激光共聚焦檢測WT及S1pr2-/-BMDMs在E. coli刺激前后細(xì)胞分布；Pull down檢測WT及S1pr2-/-BMDMs E. coli刺激前后Racl-GTP水平；檢測WT及S1pr2-/-BMDMs E. coli刺激前后胞膜F-actin含量；免疫共沉淀檢測WT及S1pr2-/-BMDMs E. coli刺激前后,IQGAP1磷酸化水平及與Rac1偶聯(lián)水平；siRNA干擾WT及S1pr2-/-BMDMs IQGAP1表達(dá),pull down檢測其對Racl-GTP水平,熒光顯微鏡觀察其對Texas Red標(biāo)記的E. coli吞噬能力的影響。 研究結(jié)果： HPLC-ESI-MS/MS檢測體內(nèi)肺臟E. coli模型后0h及4h,支氣管肺泡灌洗液S1P濃度均小于10nM,而18h時,S1P濃度急劇增加至100nM以上,且WT或Slpr2-/-小鼠差別不大；同時,體外研究發(fā)現(xiàn),E. coli刺激BMDMs(0min,30min及90min),培養(yǎng)基上清中S1P濃度上升有限,均小于10nM。觀察不同濃度S1P活化S1PR2對Texas Red標(biāo)記的E. coli吞噬能力的影響,發(fā)現(xiàn)單純E. coli刺激(模擬肺損傷早期4h點(diǎn),肺內(nèi)低S1P環(huán)境),S1pr2-/-BMDMs吞噬能力(FI值)約為WTBMDMs的1.5倍(**P0.01)；給予外源性S1P(100nM及以上,模擬肺損傷模型后18h點(diǎn)的高S1P環(huán)境),可顯著降低WT BMDMs的吞噬能力約40%(***P0.001),而不影響S1pr2-/-BMDMs吞噬能力。激光共聚焦觀察不同吞噬環(huán)境下細(xì)胞骨架蛋白的變化,發(fā)現(xiàn)由單純E. coli刺激,BMDMs自分泌產(chǎn)生的S1P不足以使WT及S1pr2-/-BMDMs發(fā)生細(xì)胞骨架收縮,但是E. coli刺激誘發(fā)WT BMDMs伸出板狀偽足的數(shù)量明顯少于S1pr2-/-BMDMs,同時WTBMDMs吞噬的紅色熒光E. coli數(shù)量較S1pr2-/-BMDMs少；外源性給予高濃度S1P(100nM),WT BMDMs骨架全部收縮,且E. coli刺激不可誘發(fā)板狀偽足形成,紅色熒光E. coli數(shù)量較少,相反,S1P對S1pr2-/-BMDMs對E.coli的反應(yīng)性無影響,仍可見較多板狀偽足形成,吞噬的紅色熒光E. coli數(shù)量較多。靜息狀態(tài)下及單純E. coli刺激RhoA-GTP水平在WT及S1pr2-/-BMDMs中均很低；外源性給予100nM S1P可顯著上調(diào)WT BMDMs中RhoA-GTP水平,而對S1pr2-/-BMDMs無明顯影響(*P0.05)。激光共聚焦成像觀察,靜息狀態(tài)下Racl集中分布在核周,E. coli刺激30min后,可見S1pr2-/-MDMs中絕大多數(shù)Racl迅速富集到細(xì)胞膜周邊,而WTBMDMs中Rac1僅有少量向膜轉(zhuǎn)移,絕大多數(shù)仍分布于胞漿；Pulldown檢測Rael-GTP活性,發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下,WT BMDMs及S1pr2-/-BMDMs中Racl-GTP基本檢測不到,E. coli刺激30min后,S1pr2-/-BMDMs中Racl-GTP水平較WT BMDMs顯著升高(*P0.05)；Western blot發(fā)現(xiàn),細(xì)菌孵育后,WTBMDMs F-actin的含量明顯少于S1pr2-/-BMDMs(**P.01);細(xì)胞免疫熒光及免疫共沉淀檢測,發(fā)現(xiàn)IQGAP1與Rac1存在共定位,siRNA感染IQGAP1后S1pr2-/-BMDMs中Rac1-GTP水平降低,吞噬能力減弱。研究結(jié)論： S1PR2信號通路抑制巨噬細(xì)胞吞噬的分子機(jī)制依賴于其配體S1P濃度：高濃度S1P激活S1PR2促進(jìn)RhoA活化,致細(xì)胞收縮變圓；低濃度S1P活化S1PR2抑制IQGAP1-Rac1通路,抑制板狀偽足形成。上述兩種機(jī)制分別反映了在肺損傷晚期及早期,S1PR2活化抑制巨噬細(xì)胞吞噬的分子機(jī)制。 第四部分外周血單核細(xì)胞S1PR2表達(dá)與膿毒癥患者預(yù)后分析 研究目的： 綜合前三部分的研究結(jié)果,表明巨噬細(xì)胞S1PR2缺失后吞噬病原菌能力增強(qiáng),從而對膿毒癥具有保護(hù)作用。為了深入探討以S1PR2為靶標(biāo)進(jìn)行干預(yù)的臨床應(yīng)用價值,我們進(jìn)一步檢測了ICU膿毒癥患者及對照患者外周血單核巨噬細(xì)胞S1PR2的表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系。 研究方法： 嚴(yán)格按照膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn),收集2013年8月-2015年1月期間入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU的膿毒癥患者28例及對照10例,在入住ICU24h內(nèi)采集患者外周血標(biāo)本6ml排除化療、AIDS、激素治療和器官移植等患者。所有患者在入住ICU24小時內(nèi)進(jìn)行APACHE Ⅱ (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ)評分及SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)評分,并作為反應(yīng)膿毒癥預(yù)后指標(biāo)。采用Ficoll法分離外周血單核細(xì)胞(PBMCs),定量PCR檢測S1PR2mRNA水平。熒光顯微鏡觀察不同患者來源及S1PR2mRNA表達(dá)水平的PBMC對Texas Red標(biāo)記的E. coli (E. coli: AMs=20:1)的吞噬能力。 研究結(jié)果： 定量PCR檢測數(shù)據(jù)顯示,膿毒癥患者S1PR2表達(dá)水平較對照組顯著升高(*P0.05)；相關(guān)性分析表明膿毒癥患者S1PR2表達(dá)水平與APACHE Ⅱ評分正相關(guān),即S1PR2表達(dá)水平增加,APACHE Ⅱ評分也增加(-=0.845); PBMCs吞噬功能檢測發(fā)現(xiàn),對照患者S1PR2表水平最低,吞噬能力最強(qiáng),相反,膿毒癥患者隨著S1PR2表達(dá)水平的不同程度升高,其PBMCs的吞噬能力呈現(xiàn)不同水平的降低, 研究結(jié)論： 外周血單核細(xì)胞S1PR2表達(dá)水平升高與膿毒癥不良預(yù)后存在相關(guān)性,以S1PR2為靶標(biāo)進(jìn)行干預(yù)可能是膿毒癥治療的新方向。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R459.7
【共引文獻(xiàn)】
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7 吳翠紅;PM_(2.5)急性暴露對博來霉素致大鼠肺纖維化的影響及機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年
8 李元;不同急性肝損傷模型大鼠卵圓細(xì)胞生物學(xué)差異及自噬的變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年
9 殷小磊;布拉氏酵母菌對實(shí)驗(yàn)性大鼠非酒精性脂肪性肝炎的療效及其作用機(jī)制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年
10 鄧玲玲;益生菌代謝產(chǎn)物對TGEV感染IPEC-J2細(xì)胞的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年
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本文編號：
2150544
