發(fā)布時(shí)間：2018-07-16 07:44

【摘要】：研究背景 創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病，具有極高的致死率及致殘率，已經(jīng)引起國際衛(wèi)生組織的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，引起創(chuàng)傷性腦損傷的主要機(jī)制包括谷氨酸興奮性毒性、DNA損傷、氧化應(yīng)激的產(chǎn)生以及促凋亡因子的調(diào)節(jié)等等。目前臨床上對于TBI治療有效的神經(jīng)保護(hù)性藥物很少，主要原因是對TBI后分子代謝及調(diào)控的機(jī)制還不十分透徹，常常影響傷者的治療及預(yù)后。因此，積極探索可以激活內(nèi)源性的存活信號及修復(fù)機(jī)制的關(guān)鍵分子，成為TBI治療的重要策略。 研究發(fā)現(xiàn)，NAD（nicotinamide adenine dinucleotide）-依賴的去乙�；窼ir2（silence informationregulator two）與酵母的長壽有關(guān)。SIRT1是哺乳動(dòng)物中和酵母Sir2最接近的亞型，其在腦組織中的表達(dá)明顯高于其他器官。通過藥理學(xué)或基因調(diào)控的方法調(diào)節(jié)SIRT1的活性及表達(dá)在許多神經(jīng)代謝性疾病中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)使用SIRT1的抑制劑也具有神經(jīng)保護(hù)的作用，提示SIRT1可能在一些模型中發(fā)揮有害的作用。這一看似矛盾的結(jié)論使SIRT1在神經(jīng)元損傷中的作用更加不明朗。因此，闡明SIRT1在TBI中的生物學(xué)功能及相關(guān)的分子調(diào)控機(jī)制對于利用SIRT1作為神經(jīng)保護(hù)治療的靶點(diǎn)非常重要。 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?（1）明確SIRT1在TBI后表達(dá)的變化規(guī)律及生物學(xué)功能；（2）探索SIRT1與MAPK/ERK通路之間的相互調(diào)節(jié)機(jī)制及在TBI中的作用；（3）探索SIRT1和homer1a之間在TBI后的相互調(diào)控及發(fā)揮保護(hù)作用的可能機(jī)制。 實(shí)驗(yàn)方法 （1）細(xì)胞培養(yǎng)：胎鼠皮層神經(jīng)元原代培養(yǎng)及鑒定；（2）模型建立：建立離體機(jī)械性損傷模型和小鼠重物下落閉合性腦損傷模型模擬離體及在體條件下的創(chuàng)傷性腦損傷；（3）分子表達(dá)及定位：分別采用Westernblot、免疫熒光及免疫組化等方法檢測各種分子的表達(dá)及空間定位；（4）神經(jīng)元損傷評估：采用LDH試劑盒和PI/Hoechst活細(xì)胞染色檢測神經(jīng)元損傷程度；（5）腦損傷評估：利用神經(jīng)功能學(xué)評分（）檢測TBI后小鼠腦損傷的程度；（6）細(xì)胞凋亡：cleaved Caspase-3檢測或TUNEL染色檢測細(xì)胞凋亡；（7）SIRT1調(diào)控：利用SIRT1抑制劑salermide及siRNA的方法下調(diào)SIRT1在神經(jīng)元的表達(dá)，采用SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇上調(diào)SIRT1的活性或表達(dá)；（8）MAPK/ERK通路調(diào)控：使用ERK特異性阻斷劑PD98059和U0126抑制MAPK/ERK通路的激活；（9）Homer1a調(diào)控：利用慢病毒包裝homer1a過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染神經(jīng)元上調(diào)Homer1a在離體培養(yǎng)的神經(jīng)元中的表達(dá)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)一：離體神經(jīng)元機(jī)械性損傷模型可顯著增加TBI后神經(jīng)元中LDH的釋放；TUNEL染色顯示：TBI后24h神經(jīng)元中的凋亡細(xì)胞數(shù)明顯增加；Western blot檢測活化的caspase-3的表達(dá)在損傷后早期即出現(xiàn)明顯升高，并在損傷后期逐漸回落至正常水平。在小鼠重物下落閉合性腦損傷模型中：TBI后小鼠的血糖水平從損傷后3h開始顯著升高，在損傷后5天恢復(fù)正常；TUNEL染色顯示TBI后12h損傷側(cè)皮層中TUNEL染色陽性的神經(jīng)元數(shù)量明顯增加；活化的caspase-3在損傷后3h表達(dá)增加，并在3d后恢復(fù)正常水平；免疫熒光染色顯示TBI后損傷側(cè)皮層中活化的caspase-3表達(dá)較對照組顯著升高，進(jìn)一步證實(shí)了TBI后損傷側(cè)皮層中凋亡神經(jīng)元的數(shù)量增加。此外，離體和在體的研究均顯示：TBI后神經(jīng)元中SIRT1的表達(dá)顯著增加，之后逐漸恢復(fù)到正常水平。免疫組化染色顯示TBI后SIRT1表達(dá)較對照組顯著增加，主要定位在損傷側(cè)皮層和海馬部位神經(jīng)元的胞漿和軸突中。 實(shí)驗(yàn)二：創(chuàng)傷性腦損傷可引起離體神經(jīng)元和動(dòng)物腦組織中MAPK/ERK通路的激活。在離體機(jī)械性損傷模型中：加入不同濃度的SIRT1抑制劑salermide后可顯著降低神經(jīng)元的存活率，同時(shí)神經(jīng)元中LDH的釋放顯著增加且呈濃度依賴性；Western blot檢測發(fā)現(xiàn)加入salermide抑制了神經(jīng)元中SIRT1的表達(dá)后，ERK通路的激活受到顯著抑制，同時(shí)活化的caspase-3的表達(dá)顯著升高；采用siRNA的方法干涉離體神經(jīng)元中SIRT1的表達(dá)后，ERK通路的激活受到抑制，同時(shí)活化的caspase-3顯著增加,這一結(jié)果和神經(jīng)元加入抑制劑后的結(jié)果一致。采用立體定向的方法向小鼠側(cè)腦室注射不同濃度的salermide后建立在體TBI模型，發(fā)現(xiàn)TBI后小鼠損傷側(cè)皮層神經(jīng)元中SIRT1的表達(dá)抑制后，ERK通路的激活也受到明顯抑制，而小鼠的NSS評分顯著增加。為了觀察TBI后MAPK/ERK通路的激活是否調(diào)節(jié)SIRT1的表達(dá)，我們采用ERK通路的抑制劑PD98059預(yù)處理離體培養(yǎng)的神經(jīng)元中后行機(jī)械性損傷，當(dāng)神經(jīng)元中MAPK/ERK通路的激活受到顯著抑制后，SIRT1的表達(dá)和對照組相比也被明顯抑制，同時(shí)活化的caspase-3的表達(dá)也受到抑制。TUNEL染色顯示在加入PD98059的神經(jīng)元中，TBI后TUNEL染色陽性的細(xì)胞數(shù)較加入DMSO組顯著降低。在體的實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)：抑制TBI后ERK通路的激活可以顯著降低損傷側(cè)皮層SIRT1的表達(dá)，同時(shí)小鼠的NSS評分也顯著降低。此外，關(guān)于TBI后高糖血癥的研究顯示：TBI后，小鼠尾靜脈血中血糖水平明顯升高，5d后恢復(fù)至正常水平。采用側(cè)腦室注射的方式抑制小鼠腦組織中ERK通路的激活可以顯著降低TBI后的血糖水平的升高，，而側(cè)腦室注射SIRT1抑制劑salermide后小鼠尾靜脈血中的血糖水平較對照組明顯升高。 第三部分：離體和在體的研究均證實(shí)：TBI后神經(jīng)元中即早基因homer1a的表達(dá)明顯增高，在達(dá)到高峰后逐漸恢復(fù)至正常水平，而homer1b/c的表達(dá)比較穩(wěn)定。離體和在體的免疫熒光染色顯示TBI后homer1a和p-ERK主要表達(dá)在神經(jīng)元中，且共定位于神經(jīng)元的胞漿和軸突。采用siRNA抑制SIRT1表達(dá)后，homer1a的表達(dá)明顯受到抑制，同時(shí)β-catenin的表達(dá)也受到抑制；而使用SIRT1的激動(dòng)劑白藜蘆醇預(yù)處理神經(jīng)元后，SIRT1表達(dá)增加的同時(shí)，homer1a及β-catenin的表達(dá)也顯著增加。此外，離體和在體的研究證實(shí)，抑制MAPK/ERK通路的激活可以顯著降低TBI后Homer1a表達(dá)的增加。同時(shí)我們使用慢病毒包裹的homer1a過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，機(jī)械性損傷后離體培養(yǎng)的神經(jīng)元中TUNEL染色陽性的細(xì)胞數(shù)明顯減少，提示homer1a過表達(dá)具有神經(jīng)保護(hù)的作用。Western blot檢測發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒組的神經(jīng)元中homer1a和β-catenin的表達(dá)增加，而SIRT1和p-ERK的表達(dá)受到明顯抑制。提示外源性的homer1a可能對TBI后神經(jīng)元中SIRT1的表達(dá)存在負(fù)反饋的作用。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論 本課題的研究結(jié)果證實(shí)，TBI后SIRT1和homer1a作為內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)因子，其表達(dá)升高發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用；SIRT1可能通過與MAPK/ERK通路的相互作用來調(diào)節(jié)homer1a的表達(dá)，SIRT1與Homer1a相互作用調(diào)節(jié)β-catenin進(jìn)一步保護(hù)TBI引起的神經(jīng)元凋亡。該研究結(jié)果不但闡明了神經(jīng)元存在的一種自我保護(hù)機(jī)制，同時(shí)為治療創(chuàng)傷性腦損傷提供了潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)和新的治療策略。
[Abstract]:Background of the study

Traumatic brain injury is a kind of common central nervous system injury disease . It has very high fatality rate and disability rate . It has attracted extensive attention from the international health organization . It has been found that the main mechanisms of traumatic brain injury include glutamate excitotoxicity , DNA damage , oxidative stress generation and regulation of pro - apoptotic factors .

SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.Conclusion SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.SIRT1.@@

experimental purpose

( 1 ) To clarify the regularity of expression and biological function of SIRT1.In this study .
( 2 ) To explore the mechanism of mutual regulation between SIRT1 and MAPK / ERK pathway and its role in the treatment of the disease .
( 3 ) To explore the possible mechanism of mutual regulation and protective effect between SIRT1 and homeria in the aftermath .

experimental method

( 1 ) Cell culture : primary culture and identification of fetal rat cortical neurons ;
( 2 ) establishing the model of the isolated mechanical injury model and the mouse weight falling closed brain injury model to simulate the traumatic brain injury under the body condition ;
( 3 ) Molecular expression and localization : Western blot , immunofluorescence and immunohistochemistry were used to detect the expression and spatial location of various molecules .
( 4 ) Assessment of neuronal damage : The damage degree of neurons was detected by using LDH kit and PI / hoechst living cell staining ;
( 5 ) Assessment of brain injury : the degree of brain injury in mice after treatment with neurological score ( ) ;
( 6 ) Apoptosis was detected by Caspase - 3 or TUNEL staining .
( 7 ) SIRT1 : The SIRT1 inhibitor salermide and siRNA were used to downregulate the expression of SIRT1 in neurons .
( 8 ) MAPK / ERK pathway regulation : ERK specific blocker PD98059 and U0126 inhibit MAPK / ERK pathway activation ;
( 9 ) Homer1a Regulation : The expression of Homer1a in ex vivo cultured neurons was regulated by using slow virus packaged homer1a overexpression plasmid .

experimental results

The results showed that the mechanical injury model of ex vivo neurons could significantly increase the release of LDH in the neurons .
TUNEL staining showed that the number of apoptotic cells increased significantly in 24 h post - treatment neurons .
Western blot showed that the expression of caspase - 3 increased significantly in the early stage after injury , and gradually declined to normal level in the late injury period . In the model of mouse weight drop closed brain injury , the blood glucose level of mice after the injury increased significantly from 3 hours after injury , and returned to normal after 5 days after injury .
TUNEL staining showed that the number of TUNEL - positive neurons in the injured side cortex increased significantly at 12 h post - treatment .
The expression of caspase - 3 increased 3 hours after injury , and returned to normal after 3d .
Immunofluorescence staining showed that the expression of activated caspase - 3 in the injured side cortex increased significantly in the injured side cortex , and further confirmed that the number of apoptotic neurons in the injured side cortex increased significantly in the injured side cortex . In addition , the ex vivo and in vivo studies showed that the expression of SIRT1 increased significantly in the posterior neurons , and then gradually recovered to the normal level . Immunohistochemical staining showed that the expression of SIRT1 increased significantly in the injured side cortex and the axons of the neurons in the hippocampus site .

Experiment 2 : Traumatic brain injury can cause activation of MAPK / ERK pathway in isolated neurons and animal brain tissues .
Western blot showed that salermide inhibited the expression of SIRT1 in neurons , ERK pathway activation was significantly inhibited , and the expression of caspase - 3 was significantly increased .
In order to observe whether the activation of MAPK / ERK pathway in mice was inhibited significantly , the activation of ERK pathway was significantly inhibited after the activation of MAPK / ERK pathway in mice .

In the third part , the expression of homer1a and p - ERK in the neurons were significantly increased after reaching the peak , but homer 1b / c was stable . The expression of homer1a and p - ERK was inhibited in the neurons and the expression of 尾 - catenin was inhibited .
At the same time , the expression of homer1a and 尾 - catenin was significantly decreased after the pretreatment of the neuron with the agonist resveratrol of SIRT1.In addition , the expression of homer1a and 尾 - catenin was significantly decreased after the activation of the MAPK / ERK pathway . The expression of homer1a and 尾 - catenin was significantly inhibited in the neurons transfected with the slow virus .

experimental conclusion

The results of this study confirm that SIRT1 and homer1a , as endogenous neuroprotection factors , play a role in neuroprotection .
SIRT1 may regulate the expression of homer1a by interacting with MAPK / ERK pathway . The interaction between SIRT1 and Homer1a regulates 尾 - catenin to further protect neuron apoptosis . The results not only illustrate a self - protection mechanism in neurons , but also provide potential drug intervention targets and new treatment strategies for the treatment of traumatic brain injury .
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R651.15

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本文編號：2125717