本文選題：膿毒性休克 + 早期復(fù)蘇目標(biāo)��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：膿毒性休克是目前臨床重大難題之一,發(fā)病率日漸升高,而救治手段并沒有大的突破,嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克的死亡率多年來都沒有改善。膿毒癥引起的是全身系統(tǒng)性病變,臨床救治需要全身綜合性治療,近些年研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克的早期診斷和早期積極治療是目前改善膿毒性休克的關(guān)鍵措施。其中早期目標(biāo)指導(dǎo)的治療措施能夠明確提高嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克的救治成功率,降低主要臟器嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,改善預(yù)后。但是在臨床救治實踐過程中發(fā)現(xiàn),多數(shù)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者都存在對足量液體復(fù)蘇的抵抗,以及對血管活性藥物不敏感或無反應(yīng),需要輸入大量的液體,并維持高劑量的兒茶酚胺類血管活性藥物。這種血管低反應(yīng)導(dǎo)致的頑固性低血壓,是阻止早期救治目標(biāo)實現(xiàn)的主要障礙。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)血管加壓素(AVP)能顯著改善失血性休克血管低反應(yīng)性,其他也有研究報道AVP用于血管舒張性休克,能夠升高血壓,但存在一些不良反應(yīng),用藥方法不當(dāng)?shù)脑捒赡軙斐蓢?yán)重后果。 全球性拯救膿毒癥運(yùn)動‖建議,AVP作為最后選擇用藥,可用于其他藥物無效時的膿毒性休克救治,并且使用持續(xù)輸入用藥方法。但一項全球多中心的AVP用于膿毒性休克的研究發(fā)現(xiàn),在NE用量較小的病例中就加入AVP,能夠縮短住院時間,提高存活率。這提醒我們在嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克的早期就持續(xù)小劑量輸入AVP,可能能夠通過改善血管反應(yīng)性,幫助實現(xiàn)早期復(fù)蘇目標(biāo),降低并發(fā)癥的發(fā)生,改善預(yù)后。目前臨床應(yīng)用的調(diào)節(jié)血管收縮功能的血管加壓素主要有兩種:精氨酸血管加壓素(AVP)和特利加壓素(Terlipressin TP),兩者之間相比,后者半衰期更長,與V1R結(jié)合的特異性更高,所以TP可能改善血管反應(yīng)性的效果更強(qiáng),并且停藥后血漿藥物濃度下降更慢,避免反跳性血壓降低。據(jù)此,我們首先利用兔和大鼠內(nèi)毒素和膿毒性休克模型比較研究了AVP和TP對膿毒性休克的治療作用及可能機(jī)制,然后又利用膿毒性休克病人觀察了小劑量TP在膿毒性休克等血管低反應(yīng)病人早期救治中的應(yīng)用價值。最后,基于目前文獻(xiàn)和臨床中出現(xiàn)的創(chuàng)傷病人存在的性別差異,我們進(jìn)一步觀察了創(chuàng)傷失血性休克動物和人群血管反應(yīng)性的年齡性別差異。第一部分,AVP和TP對內(nèi)毒素休克家兔和膿毒性休克大鼠血管低反應(yīng)性改善作用及早期復(fù)蘇效果1.整體血管反應(yīng)性及復(fù)蘇效果觀察:利用內(nèi)毒素休克家兔和盲腸結(jié)扎穿孔膿毒性休克大鼠動物模型,足量液體復(fù)蘇后給予AVP(0.03u/hr/kg,下同)和TP(2.6μg/kg/h,下同)持續(xù)輸注,觀察AVP和TP對休克家兔和大鼠整體血管反應(yīng)性的影響,并記錄觀察AVP和TP對休克家兔及大鼠血壓、存活時間和存活率的影響。2.離體血管反應(yīng)性變化:內(nèi)毒素休克家兔模型和膿毒性休克大鼠動物模型,不同復(fù)蘇條件后2h取腸系膜上動脈(SMA),測量其血管反應(yīng)性變化。3.AVP和TP對內(nèi)毒素休克家兔Rho A/Rho激酶活性的影響:不同條件復(fù)蘇2h后的內(nèi)毒素休克家兔,取腸系膜上動脈,檢測Rho A/Rho激酶活性,初步觀察AVP改善膿毒性休克動物血管反應(yīng)性的機(jī)制。第二部分,小劑量TP復(fù)合NE幫助實現(xiàn)膿毒性休克病人早期復(fù)蘇目標(biāo)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后,依據(jù)2008年版膿毒性休克診斷和治療標(biāo)準(zhǔn),選擇膿毒性休克病例32例,隨機(jī)分為NE治療組17例和小劑量TP復(fù)合NE治療組15例,觀察記錄兩組用藥后NE用量,基本生命體征,主要化驗檢查指標(biāo),小動脈管徑和血流速度的改變反映血管反應(yīng)性,觀察小劑量TP對膿毒性休克病人早期復(fù)蘇目標(biāo)的影響及臨床副反應(yīng)。NE+TP組是在用NE不能維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況下加用TP,TP的用量為1.3μg/kg/h持續(xù)泵注。第三部分,創(chuàng)傷休克血管反應(yīng)性的年齡性別差異及雌激素的作用1.利用鼻粘膜血管反應(yīng)性測定方法,觀察了177名正常人群血管反應(yīng)性的年齡性別差異。2.通過回顧性分析觀察842例創(chuàng)傷病人對麻黃素、多巴胺和苯腎上腺素反應(yīng)性的年齡性別差異。3.觀察不同年齡性別大鼠(4周-1.5年)血管反應(yīng)性的變化及創(chuàng)傷失血性休克血管反應(yīng)性的年齡性別差異及雌激素的作用。主要結(jié)果:一、AVP和TP對內(nèi)毒素休克家兔和膿毒性休克大鼠血管低反應(yīng)性改善作用及復(fù)蘇效果1.整體血管反應(yīng)性及復(fù)蘇效果,內(nèi)毒素休克家兔持續(xù)輸入AVP和TP,明顯升高M(jìn)AP,穩(wěn)定血流動力學(xué)指標(biāo),改善血管反應(yīng)性,TP和NE合用的效果明顯優(yōu)于AVP與NE合用。持續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)AVP和TP均能顯著延長休克家兔存活時間,提高6小時和24小時存活率。同樣休克后大鼠持續(xù)輸入AVP和TP對MAP有顯著改善作用,并能顯著改善休克動物血管反應(yīng)性,延長膿毒性休克大鼠存活時間,提高24小時存活率。TP及TP+NE復(fù)蘇組明顯優(yōu)于AVP及AVP+NE復(fù)蘇組。2.離體血管反應(yīng)性改善作用,家兔內(nèi)毒素休克后血管反應(yīng)性顯著下降,與對照組相比,血管反應(yīng)曲線顯著右移,血管最大張力Emax明顯降低(P0.01)。AVP及TP輸注可明顯增加內(nèi)毒素休克家兔血管反應(yīng)性,血管最大張力Emax明顯增加(P0.01)。膿毒性休克大鼠輸注AVP、TP后血管反應(yīng)性改善與內(nèi)毒素休克家兔結(jié)果一致,AVP和TP輸注后休克大鼠腸系膜上動脈血管反應(yīng)性明顯增加,血管最大張力曲線左移,血管最大張力曲線Emax顯著增加(P0.01)。并且AVP和AVP+NE組相比,TP及TP+NE組明顯優(yōu)于AVP及AVP+NE組。3.AVP和TP對內(nèi)毒素休克家兔SMA Rho A/Rho激酶活性的影響,結(jié)果顯示內(nèi)毒素休克后家兔SMA Rho激酶活性顯著下降,AVP和TP治療后,Rho激酶活性顯著增加。同樣家兔SMA Rho A活性下降,治療后,Rho A活性增加。二、小劑量TP復(fù)合NE幫助膿毒性休克病人實現(xiàn)早期復(fù)蘇目標(biāo)1.幫助實現(xiàn)早期復(fù)蘇目標(biāo):結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP治療組能幫助升高休克病人血壓,提高膿毒性休克病人早期復(fù)蘇目標(biāo)成功率,成功率由對照組的47%提升到TP組的73.3%,其MAP可一直維持在接近80mm Hg,SPO2接近95%,中心靜脈氧飽和度超過70%,75%的病人尿量0.5ml/kg/hr。2.降低副反應(yīng):結(jié)果發(fā)現(xiàn)NE治療無效的膿毒性休克病人,應(yīng)用TP后不僅血流動力學(xué)指標(biāo)得到明顯改善,且NE的用量也可逐漸減少。同時發(fā)現(xiàn)TP使用后病人無尿的發(fā)生率明顯降低,也未出現(xiàn)AVP使用后常見的副反應(yīng)如血小板計數(shù)減少,肝腎功能受損,水鈉潴留等。而且發(fā)現(xiàn)TP對肝功能沒有顯著影響,對凝血功能沒有顯著影響,使用后也未發(fā)現(xiàn)肢端缺血或皮膚壞死斑。3.對血管反應(yīng)性的影響:微小血管超聲檢查發(fā)現(xiàn),使用TP后血管管徑收縮,血流速度增強(qiáng),和單純使用NE相比,TP+NE組顯著改善膿毒性休克病人的血管反應(yīng)性。三、不同年齡、性別創(chuàng)傷失血休克動物及病人血管反應(yīng)性的差異及雌激素的作用1.正常人群及創(chuàng)傷病人血管反應(yīng)性的年齡性別差異:(1)正常人群女性血管反應(yīng)性好于男性。隨著年齡增加,特別是40歲以后血管反應(yīng)性呈逐漸下降趨勢,女性下降程度低于男性,但60歲以后血管反應(yīng)性沒有明顯性別差異,男女性之間血管反應(yīng)性差異已不明顯。(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷病人血管反應(yīng)性也存在明顯的年齡性別差異,本研究842例病人結(jié)果顯示,中年(45-59歲)、青年(21-44歲)對血管活性藥物(麻黃堿、多巴胺和苯腎上腺素)的升壓反應(yīng)明顯高于老齡創(chuàng)傷病人(≥60歲),同樣女性優(yōu)于男性,60歲以后無明顯性別差異。2.不同年齡性別正常及創(chuàng)傷休克大鼠血管反應(yīng)性差異及雌激素的作用:(1)正常大鼠:生殖期(8-24周),雌性大鼠血管反應(yīng)性明顯高于同齡組雄性大鼠,24周后(1-1.5年)已無明顯性別差異。(2)創(chuàng)傷休克大鼠:創(chuàng)傷休克大鼠血管反應(yīng)性也存在明顯的年齡性別差異,同齡雄性大鼠較雌性大鼠在創(chuàng)傷休克后血管反應(yīng)性下降更為明顯,1-1.5年老齡大鼠休克后血管反應(yīng)性丟失性別間無明顯差異。(3)外源性給予雌激素(17-β雌二醇0.1mg/kg,iv)一周,可顯著升高生殖期雌性和雄性正常大鼠的血管反應(yīng)性,但對1.5年老齡大鼠血管反應(yīng)性無顯著影響;創(chuàng)傷失血性休克研究發(fā)現(xiàn),外源性補(bǔ)充雌激素(17-β雌二醇0.1mg/kg,iv)可顯著改善休克動物血管反應(yīng)性,增加動物NE的升壓反應(yīng),提高休克動物存活率和存活時間。結(jié)論:1.動物實驗結(jié)果顯示,膿毒性休克存在明顯的血管低反應(yīng)性,表現(xiàn)為對足量液體輸注和血管活性物質(zhì)的反應(yīng)降低或無反應(yīng),小劑量血管加壓素AVP或TP復(fù)合NE可顯著改善膿毒性休克動物的血管反應(yīng)性,提高動物存活狀態(tài),TP及TP復(fù)合NE效果優(yōu)于AVP及AVP復(fù)合NE。2.臨床研究結(jié)果提示,對NE無反應(yīng)的膿毒性休克病人使用TP后,不僅能有效幫助實現(xiàn)早期復(fù)蘇目標(biāo),降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥,延長病人存活時間,而且可減少NE用量,減少副反應(yīng),是嚴(yán)重膿毒性休克病人實現(xiàn)早期復(fù)蘇目標(biāo)的良好急救措施。3.AVP和TP能顯著增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Rho激酶和Rho A的活性,提示血管加壓素AVP和TP通過影響Rho A-Rho激酶活性,進(jìn)而改善血管低反應(yīng)性發(fā)揮抗膿毒性休克作用。4.血管反應(yīng)性存在年齡性別差異,雌激素對血管反應(yīng)性有一定保護(hù)作用,特別是對創(chuàng)傷失血性休克動物,結(jié)果提示雌激素治療可能是臨床創(chuàng)傷或膿毒性休克等危重病人一良好的輔助治療措施。
[Abstract]:Septic shock is one of the most important problems at present , the morbidity is increasing , and the mortality rate has not been improved for many years . The early diagnosis and early positive treatment of severe sepsis and septic shock are the key measures to improve septic shock . 鍏ㄧ悆鎬ф嫰鏁戣創(chuàng)姣掔棁榪愬姩鈥栧緩璁，

本文編號：2118580