本文選題：P2X7 + 微泡　； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2013年碩士論文

【摘要】：腦外傷(traumatic brain injury, TBI),也被稱為顱腦損傷,是由外部機(jī)械力對大腦引發(fā)的腦組織損傷,如快速加速或減速運(yùn)動,沖擊波,壓碎,彈丸沖擊或穿透等外力均可造成。腦外傷可以引起一個短暫的或者永久的認(rèn)知的障礙,身體損傷和心理疾病。腦外傷是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的一個重要的原因,尤其是它在導(dǎo)致兒童和年輕人(45歲以下)的死亡和殘疾的原因中位于榜首。事實(shí)上,每年全球范圍內(nèi)有10萬人直接由于腦外傷而死亡或者住院,而目前估計有57萬人正活在腦外傷后遺癥中。 腦外傷并不是一個單一的病理生理問題,而是一個復(fù)雜的疾病過程。由于直接損傷和繼發(fā)性的損傷機(jī)制共同作用引起了身體結(jié)構(gòu)的傷害和功能上的障礙。對于原發(fā)性的損傷直接發(fā)生在創(chuàng)傷產(chǎn)生的那個時刻,我們只能預(yù)防它。但持久的繼發(fā)性損傷卻給我們提供了一個可以進(jìn)行干預(yù)治療的窗口期。如果可以在治療的窗口期內(nèi)有效的預(yù)防或者降低繼發(fā)性損傷,將會大大提高患者的長期治療效果。但是,目前在臨床上還并沒有任何有效治療腦外傷的藥物轉(zhuǎn)化成功。 目前研究表明許多造成腦損傷后繼發(fā)性損傷的原因,其中包括谷氨酸的興奮毒性,細(xì)胞鈣過載,自由基生成和脂質(zhì)過氧化,線粒體功能障礙,炎性因子等。近年來ATP參與神經(jīng)繼發(fā)性損傷病理過程愈來愈受到人們的關(guān)注。高濃度ATP通過P2X7受體參與小膠質(zhì)細(xì)胞激活,并通過微泡來介導(dǎo)參與1L—1β的釋放。我們相信腦外傷后局部高濃度ATP可能參與繼續(xù)性神經(jīng)損傷。 在本研究中,利用SD大鼠按照Marmarou的重物自由落體模型構(gòu)建成TBI動物模型,然后通過給于P2X7受體的特異性拮抗劑A438079來抑制P2X7受體的功能,利用免疫熒光組化,蛋白印跡和Morris水迷宮等技術(shù)手段觀察對TBI損傷的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),損傷區(qū)P2X7陽性的小膠質(zhì)細(xì)胞明顯活化轉(zhuǎn)型為阿米巴狀,其周圍顯示許多P2X7受體和Iba-1陽性的微泡。A438079和FTY720(免疫抑制劑,特性性微泡釋放抑制劑)能夠明顯減少皮層損傷區(qū)的微泡的數(shù)量,降低局部神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元丟失和減輕了局部膠質(zhì)化的程度；Western blot結(jié)果顯示FTY720可抑制1L—1β的釋放。在Morris水迷宮測試中,A438079也明顯的減輕了TBI后的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降的問題。 上述結(jié)果表明TBI局部ATP通過P2X7受體參與了神經(jīng)繼發(fā)性損傷的病理過程,抑制P2X7受體可能會成為TBI治療的新靶點(diǎn)。
[Abstract]:Brain injury (traumatic brain injury,), also known as brain injury, is caused by external mechanical forces, such as rapid acceleration or deceleration, shock wave, crushing, projectile impact or penetration. Brain trauma can cause a transient or permanent cognitive impairment, physical injury, and mental illness. Brain trauma is an important cause of death and disability worldwide, especially among the causes of death and disability among children and young people (under 45 years of age). In fact, 100000 people worldwide die or are hospitalized as a direct result of brain trauma every year, while an estimated 570000 are living with brain trauma sequelae. Traumatic brain injury is not a single pathophysiological problem, but a complex disease process. Both direct and secondary injury mechanisms lead to injury and dysfunction of the body structure. We can only prevent primary injury from occurring directly at the moment of trauma. But persistent secondary injuries provide a window for intervention. If the treatment window can effectively prevent or reduce secondary injury, will greatly improve the long-term efficacy of treatment. However, there has not been any effective drug conversion in the treatment of traumatic brain injury. Current studies have shown that many causes of secondary injury after brain injury, including glutamate excitotoxicity, cell calcium overload, free radical production and lipid peroxidation, mitochondrial dysfunction, inflammatory factors, and so on. In recent years, ATP involved in the pathological process of secondary nerve injury has attracted more and more attention. High concentration ATP participates in the activation of microglia through P2X _ 7 receptor, and participates in the release of 1L ~ (-1) 尾 through microbubbles. We believe that local high ATP concentration after brain injury may be involved in continuing nerve injury. In this study, a TBI animal model was constructed from SD rats according to Marmarou's weight free fall model, and then the function of P2X7 receptor was inhibited by giving a specific antagonist A438079 to P2X7 receptor, and immunofluorescence histochemistry was used. The effects of Western blot and Morris water maze on TBI injury were observed. The results showed that P2X7 positive microglia were activated and transformed into amoeba, and many P2X7 receptor and Iba-1 positive microvesicles. A438079 and FTY720 (immunosuppressant) were found around them. The results showed that FTY720 could significantly reduce the number of microbubbles in cortical injury area, decrease the apoptosis and loss of neurons and reduce the degree of local glial degeneration. Western blot results showed that FTY720 could inhibit the release of 1L-1 尾. In Morris water maze test, A438079 also significantly alleviated the problem of spatial learning and memory decline after TBI. These results suggest that ATP is involved in the pathological process of secondary nerve injury through P2X7 receptor in TBI, and the inhibition of P2X7 receptor may become a new target of TBI therapy.
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R651.15

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2097952