本文選題：間充質(zhì)干細(xì)胞 + 膿毒癥腎損傷��； 參考：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2014年博士論文

【摘要】：研究背景：膿毒癥(Sepsis)是世界范圍內(nèi)最主要的死亡原因之一，尤其是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家，給家庭及國(guó)家?guī)Я顺林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，盡管危重病醫(yī)學(xué)及血液凈化醫(yī)學(xué)得到了極大的發(fā)展，，但是膿毒癥病人的死亡率仍然居高不下，尤其是合并膿毒癥腎損傷的患者，死亡率更是高達(dá)50%以上。膿毒癥腎損傷已經(jīng)成為膿毒癥的獨(dú)立死亡因素，合并腎損傷的重度膿毒癥增加了治療的難度及費(fèi)用，因此如何避免及干預(yù)膿毒癥及膿毒癥腎損傷就成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，具有來(lái)源豐富、簡(jiǎn)單；自我分化、更新能力強(qiáng)；低免疫源性等特性的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在基礎(chǔ)研究及臨床工作中具有廣泛的應(yīng)用前景。 IL-17是一種重要的前炎癥因子，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。已有研究證明IL-17參與了膿毒癥的發(fā)病，但是IL-17對(duì)膿毒癥腎損傷的發(fā)病及MSC對(duì)膿毒癥IL-17的影響尚不清楚，因此本文即通過(guò)盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)建立小鼠膿毒癥模型，觀察間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)膿毒癥及其腎損傷的干預(yù)作用，并初步探討IL-17在MSC發(fā)揮對(duì)膿毒癥導(dǎo)致的急性腎損傷保護(hù)機(jī)制中的可能作用。 方法：第一部分，建立小鼠CLP誘導(dǎo)的膿毒癥模型，經(jīng)尾靜脈注射106個(gè)C57/BL6小鼠骨髓來(lái)源的MSC，（1）觀察造模后一般狀態(tài)及72小時(shí)生存率；（2）血清送檢我院生化科，檢測(cè)血清肌酐、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶（n=10）；（3）評(píng)價(jià)膿毒癥肝臟及肺臟病理?yè)p傷程度，評(píng)價(jià)膿毒癥腎臟病理?yè)p傷程度及腎小管壞死評(píng)分（n=5）；（4）ELISA檢測(cè)循環(huán)中炎癥因子IL-6、IL-17、IL-10、TNF-α、INF-γ的表達(dá)；(5)雙光子顯微鏡技術(shù)追蹤紅色熒光蛋白標(biāo)記的MSC在膿毒癥小鼠各器官的分布情況（n=3）。 第二部分，給IL-17基因敲除鼠建立CLP誘導(dǎo)的膿毒癥模型，（1）觀察造模后一般狀態(tài)及72小時(shí)生存率；（2）血清送檢我院生化科，檢測(cè)血清肌酐、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶（n=10）；（3）PAS染色評(píng)價(jià)膿毒癥腎臟病理?yè)p傷程度及腎小管壞死評(píng)分（n=5）；（4）免疫熒光技術(shù)檢測(cè)浸潤(rùn)腎臟的中性粒細(xì)胞（Ly-6G）的數(shù)量變化（n=5）；（5）QT-PCR檢測(cè)腎臟組織炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-17、IL-10、TNF-α、INF-γ以及趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL5的mRNA表達(dá)；(6)檢測(cè)膿毒癥腎臟局部的TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞；（7）Western Blot檢測(cè)腎臟局部的Cleavedcaspase3表達(dá)。 第三部分，（1）免疫熒光技術(shù)檢測(cè)浸潤(rùn)至肝臟、肺臟及腎臟的中性粒細(xì)胞（Ly-6G）及巨噬細(xì)胞（F4/80）的數(shù)量變化（n=5）；（2）流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)膿毒癥小鼠脾臟中分泌IL-17的γδT細(xì)胞和αβT細(xì)胞的比例（n=5）；（3）取膿毒癥小鼠腎臟組織提取RNA，QT-PCR檢測(cè)炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-17、IL-10、TNF-α、INF-γ以及趨化因子的mRNA表達(dá)；（4）流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)膿毒癥小鼠腎臟中分泌IL-17的γδT細(xì)胞的比例（n=5）。 結(jié)果：在本研究第一部分中，我們成功建立了盲腸結(jié)扎穿孔導(dǎo)致的膿毒癥損傷模型。造模后3h經(jīng)尾靜脈注射106個(gè)MSC可以改善膿毒癥一般狀態(tài)及生存率，血清肌酐、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平下降，各組織的病理改變減輕。MSC注射至膿毒癥小鼠體內(nèi)后可顯著減少循環(huán)中炎癥因子的表達(dá)，尤其以IL-17改變比較明顯，同時(shí)增加IL-10的表達(dá)。MSC尾靜脈注射至膿毒癥小鼠體內(nèi)后，始終未在肝臟、腎臟和心臟定植，而3h即可出現(xiàn)在肺臟、脾臟及腹腔淋巴結(jié)。 在本研究第二部分中，我們應(yīng)用IL-17基因敲除鼠建立膿毒癥模型，發(fā)現(xiàn)基因敲除鼠的一般狀態(tài)及生存率明顯好于野生型小鼠的膿毒癥模型，生化指標(biāo)及腎臟病理改變均較野生型比也顯著好轉(zhuǎn)。腎臟局部炎癥因子、趨化因子的mRNA表達(dá)及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)亦較野生型改善。同時(shí)腎臟局部的TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞及Cleaved caspase3的表達(dá)均明顯下降，說(shuō)明敲除IL-17可以明顯改善膿毒癥及膿毒癥腎損傷。 在本研究的第三部分，MSC可減少浸潤(rùn)至肝臟、肺臟及腎臟的中性粒細(xì)胞數(shù)量和巨噬細(xì)胞數(shù)量。膿毒癥損傷可以使脾臟分泌IL-17的αβT細(xì)胞及γδT細(xì)胞比例增加，且以γδT細(xì)胞增加為主。MSC可減少脾臟分泌IL-17的γδT細(xì)胞的比例。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠腎臟組織的炎癥因子及趨化因子的mRNA水平均明顯升高。而MSC治療可以降低IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、INF-γ及趨化因子的mRNA水平并進(jìn)一步升高IL-10的mRNA水平。流式細(xì)胞檢測(cè)發(fā)現(xiàn)膿毒癥損傷可以使小鼠腎臟組織IL-17分泌明顯增加，且主要來(lái)自γδT細(xì)胞。MSC可減少浸潤(rùn)至腎臟局部的分泌IL-17的γδT細(xì)胞。 結(jié)論：（1）MSC可改善膿毒癥及其腎損傷；（2）MSC可以改善膿毒癥小鼠的炎癥狀態(tài)；（3）在膿毒癥小鼠IL-17主要來(lái)自γδT細(xì)胞；（4）MSC可以抑制脾臟及腎臟局部分泌IL-17的γδT細(xì)胞；（5）敲除IL-17后可以起到保護(hù)膿毒癥腎損傷的作用。抑制IL-17可能是MSC發(fā)揮保護(hù)膿毒癥及其腎損傷的重要機(jī)制之一。
[Abstract]:Background: sepsis (Sepsis) is one of the most important causes of death in the world, especially in economically underdeveloped countries, with a heavy economic burden on families and countries. In recent years, despite the great development of critical medicine and blood purification medicine, the mortality of patients with sepsis remains high, especially in the case of sepsis. The mortality rate of patients with sepsis renal injury is more than 50%. Sepsis renal injury has become an independent death factor of sepsis. Severe sepsis with renal injury has increased the difficulty and cost of treatment. Therefore, how to avoid and interfere with sepsis and sepsis kidney damage has become a research hotspot in the medical field. The bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) have a wide range of application prospects in basic research and clinical work, with rich and simple sources, self differentiation, strong renewal ability and low immunogenic characteristics.
IL-17 is an important pro-inflammatory factor, a bridge linking inherent immunity and adaptive immunity. Research has shown that IL-17 is involved in the pathogenesis of sepsis. But the effect of IL-17 on the pathogenesis of sepsis and the effect of MSC on sepsis IL-17 is not clear. Therefore, this paper is to establish a mouse sepsis model by blind intestinal ligation and perforation (CLP). To observe the effect of mesenchymal stem cells on sepsis and renal injury, and to explore the possible role of IL-17 in the protection mechanism of acute renal injury caused by sepsis in MSC.
Methods: in the first part, a model of CLP induced sepsis in mice was established, MSC of 106 C57/BL6 mice was injected into the tail vein, and (1) the general state and 72 hour survival rate were observed. (2) serum serum creatinine, urea nitrogen, alanine aminotransferase, and glutamic aminotransferase (n=10) were detected by serum, and (3) to evaluate the liver of sepsis and (3) to evaluate the liver of sepsis and to evaluate the liver of sepsis. The degree of lung pathological damage, the degree of renal pathological injury and renal tubular necrosis score (n=5), and (4) the expression of inflammatory factors IL-6, IL-17, IL-10, TNF- a, INF- gamma in the ELISA detection cycle; (5) the distribution of MSC in the sepsis mice was traced by two photon microscopy (n=3).
The second part was to establish a CLP induced sepsis model for IL-17 knockout mice, (1) to observe the general state and 72 hour survival rate of the model, and (2) serum serum creatinine, urea nitrogen, alanine aminotransferase, n=10, and (3) PAS staining was used to evaluate the degree of renal pathological injury and renal tubular necrosis score (3). (4) (4) immunofluorescence technique was used to detect the number of neutrophils (Ly-6G) in the kidneys (n=5), and (5) QT-PCR was used to detect the inflammatory factors IL-1 beta, IL-6, IL-17, IL-10, TNF- alpha, INF- gamma, and chemokine CXCL1, CXCL2, and (6) detection of nephrotic positive cells in the kidney of sepsis; (7) detecting kidney Cleavedcaspase3 expression in the dirty local.
The third part, (1) immunofluorescence technique to detect the number change of neutrophils (Ly-6G) and macrophage (F4/80) in the liver, lungs and kidneys (n=5); (2) flow cytometry was used to detect the ratio of IL-17 to T cells and alpha beta T cells secreted in the spleen of sepsis mice (n=5); (3) RNA, QT-PCR in sepsis mice kidney tissues. Detection of inflammatory factors IL-6, IL-1 beta, IL-17, IL-10, TNF- alpha, INF- gamma, and chemokine mRNA expression; (4) flow cytometry was used to detect the proportion of IL-17 in the kidneys of sepsis mice (n=5).
Results: in the first part of this study, we successfully established a model of sepsis induced by cecal ligation and perforation. After the model, 106 MSC injected through the tail vein of 3H can improve the general state and survival rate of sepsis. Serum creatinine, urea nitrogen, glutamic aminotransferase, glutamic aminotransferase, and cereal transaminase level decrease, and the pathological changes of each tissue reduce.MSC injection. In mice with sepsis, the expression of inflammatory factors in the circulation could be reduced significantly, especially with IL-17 change, while the expression of IL-10 was increased by.MSC tail vein injection to sepsis mice. The liver, kidney and heart were not colonized, and 3H could appear in the lungs, spleen and peritoneal lymph nodes.
In the second part of this study, we used IL-17 gene knockout mice to establish a sepsis model, and found that the general state and survival rate of the gene knockout mice were better than the sepsis model in the wild type mice. The biochemical indexes and renal pathological changes were significantly better than those of the wild type. The mRNA expression of local inflammatory factors and chemokines in the kidneys and the expression of chemokines were in the middle of the study. The infiltration of granulocytes was also better than that in the wild type. The expression of TUNEL positive cells and Cleaved Caspase3 in the kidney was significantly decreased, indicating that the knockout of IL-17 could significantly improve the renal injury of sepsis and sepsis.
In the third part of this study, MSC can reduce the number of neutrophils and macrophages infiltrating to the liver, lungs and kidneys. Sepsis damage can increase the proportion of IL-17's alpha beta T cells and gamma delta T cells in the spleen, and.MSC can reduce the proportion of IL-17 in the spleen secreted by the spleen. At the same time, we hair MRNA levels of inflammatory factors and chemokines in renal tissues of mice with sepsis were significantly increased. MSC therapy could reduce the mRNA level of IL-6, IL-1 beta, IL-17, TNF- a, INF- gamma and chemokine, and further increase mRNA levels of IL-10. Flow cytometry found that sepsis injury could increase the IL-17 secretion of renal tissue in mice. And mainly from the gamma delta T cell.MSC can reduce the infiltration of IL-17 delta gamma cells T into the kidney.
Conclusions: (1) MSC can improve sepsis and renal injury; (2) MSC can improve the inflammatory state of sepsis mice; (3) IL-17 in septic mice mainly comes from gamma delta T cells; (4) MSC can inhibit the partial secretion of IL-17 in the spleen and kidneys of the gamma delta T cells; (5) after knockout IL-17, it can protect the renal injury of sepsis. MSC can play an important role in protecting sepsis and renal injury.

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R459.7

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本文編號(hào)：1867128