本文選題：發(fā)形霞水母 + 觸手提取物　； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2013年碩士論文

【摘要】：近年來，由于氣候變暖與富營養(yǎng)化等因素的影響，全球近海海域水母爆發(fā)日益頻繁[1,2,3,4,5]，水母蜇傷成為最常見的海洋生物傷[6,7]。水母蜇傷會(huì)產(chǎn)生劇烈疼痛、炎癥與壞死等局部癥狀，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)肌肉痙攣、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)抑制甚至休克等全身中毒癥狀，急性心力衰竭被認(rèn)為是水母蜇傷致死的主要原因[4,8]。研究表明水母毒素對(duì)心血管、神經(jīng)、肌肉、肝、腎等多器官系統(tǒng)具有毒性作用，其中心血管毒性被認(rèn)為是水母毒素毒力強(qiáng)弱的主要判斷依據(jù)[9]，但迄今水母毒素心血管毒性的作用機(jī)制尚不清楚。本文中，我們首先在離體心臟水平證明發(fā)形霞水母（Cyanea capillata）觸手提取物（tentacle extract, TE）具有直接的心臟毒性作用；然后對(duì)TE心臟毒性的作用機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)CICR（Ca~(2+)-induced Ca~(2+)release）信號(hào)通路在TE引起的急性心功能異常中起著重要的作用，β腎上腺素受體-cAMP-PKA-RyR2-Ca~(2+)信號(hào)通路也與TE引起的急性心功能異常有關(guān)。 實(shí)驗(yàn)方法： 第一部分：離體心臟水平TE直接心臟毒性作用的研究 用Langendorff-Perfused離體心臟模型監(jiān)測(cè)TE作用后各種心功能指標(biāo)（心率（heart rate, HR）、左心室發(fā)展壓（left ventricular developed pressure, Lvdp）、左心室壓上升與下降的最大變化速率（the positive and negative derivatives of left ventricularpressure,±dP/dtmax）、冠脈流量（coronary flow, CF）、左心室舒張末壓（left ventricularend diastolic pressure, Lvedp））以及心電圖（electrocardiogram, ECG）的變化；采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TE作用后心臟損傷相關(guān)酶（乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、肌酸激酶（creatine kinase, CK））的變化；并觀察TE作用后心臟出現(xiàn)的病理學(xué)變化。預(yù)先給予不同種類的藥物（二氫吡啶類Ca~(2+)通道拮抗劑硝苯地平（0.25μM）與苯烷胺Ca~(2+)通道拮抗劑維拉帕米（0.1μM），非選擇性β腎上腺素受體阻斷劑普奈洛爾（1μM）與非選擇性α腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明（1μM），非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑阿托品（1.5μM）或可逆性膽堿酯酶藥物新斯的明（3.3μM））后，分別觀察離體心臟心功能指標(biāo)在TE作用后的變化。 第二部分：TE心臟毒性的作用機(jī)制研究 在整體動(dòng)物與離體心臟水平檢測(cè)TE作用后各心功能指標(biāo)的變化，在心肌細(xì)胞水平觀察TE對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞形態(tài)、存活率以及細(xì)胞內(nèi)心肌酶的影響。用Ca~(2+)檢測(cè)試劑盒檢測(cè)TE作用后心臟組織中Ca~(2+)含量的變化，激光掃描共聚焦技術(shù)檢測(cè)TE作用后乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)含量及細(xì)胞形態(tài)的變化。觀察不同陽離子通道阻斷劑（13種）干預(yù)后，TE對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞存活率的影響，篩選出有效拮抗TE心肌細(xì)胞毒性的藥物，進(jìn)一步在離體心臟與整體動(dòng)物水平驗(yàn)證其對(duì)TE心臟毒性的拮抗作用。然后綜合分析CICR信號(hào)通路在TE心臟毒性作用中的機(jī)制。 我們還在心肌細(xì)胞水平，用western blot技術(shù)檢測(cè)TE作用后細(xì)胞內(nèi)β1-腎上腺素受體（β1-adrenergic receptor, β1-AR）蛋白表達(dá)量的變化。酶聯(lián)免疫（enzyme linkedimmunosorbent assay, Elisa）法檢測(cè)TE作用后乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的變化，以及β腎上腺素受體阻斷劑（普奈洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾）干預(yù)后TE對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的影響。在細(xì)胞外不含Ca~(2+)的條件下用PKA（protein kinaseA, PKA）抑制劑H89干預(yù)后觀察TE對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞存活率的影響。初步探討β腎上腺素-cAMP-PKA-RyR2-Ca~(2+)信號(hào)通路在TE心臟毒性作用中的機(jī)制。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 第一部分：離體心臟水平TE直接心臟毒性作用的研究 TE劑量分別為60、120、180、240μg時(shí)，心功能指標(biāo)HR、Lvdp、±dP/dtmax、CF呈明顯的劑量依賴性降低，，Lvedp呈明顯的劑量依賴性增加；ECG也出現(xiàn)明顯的劑量與時(shí)間依賴性變化。當(dāng)TE劑量大于240μg時(shí)，心臟會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心律不齊（心室顫動(dòng)或者高度房室傳導(dǎo)阻斷），15min后驟停。在TE劑量為180μg時(shí)，心臟損傷相關(guān)酶LDH、AST、CK明顯增加；組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)心臟出現(xiàn)多種損傷：波狀纖維、心肌細(xì)胞直徑不規(guī)則以及間質(zhì)水腫。硝苯地平與維拉帕米可以明顯改善TE引起的心臟損傷，普奈洛爾與酚妥拉明可部分改善TE引起的心臟損傷，但是阿托品與新斯的明對(duì)TE引起的心臟損傷沒有明顯作用。 第二部分：TE心臟毒性作用機(jī)制的探討 在整體動(dòng)物與離體心臟水平，TE均可導(dǎo)致心功能指標(biāo)發(fā)生明顯變化；在乳鼠心肌細(xì)胞水平，TE作用后細(xì)胞的存活率呈劑量與時(shí)間依賴性下降。激光掃描共聚焦檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外含Ca~(2+)（1.27mmol/L）與不含Ca~(2+)的條件下，TE都可引起心肌細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)超載，并且細(xì)胞外含Ca~(2+)條件下比不含Ca~(2+)時(shí)Ca~(2+)增加更迅速（5min），達(dá)到Ca~(2+)峰值的時(shí)間更早（約10min），細(xì)胞形態(tài)變化更明顯。利用多種離子通道阻斷劑對(duì)TE的心肌細(xì)胞毒性作用進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)L-型Ca~(2+)通道（L-type Ca~(2+)channel,LTCC）阻斷劑（如地爾硫卓）可明顯提高心肌細(xì)胞的存活率，用RyR2拮抗劑（ryanodine）干預(yù)后心肌細(xì)胞的存活率也明顯提高，提示TE的心臟毒性可能與CICR信號(hào)通路有關(guān)；地爾硫卓在離體心臟與整體動(dòng)物水平也可以明顯拮抗TE引起的急性心功能異常，進(jìn)一步說明CICR信號(hào)通路在TE的心臟毒性中起著重要作用。 TE作用心肌細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)β1-AR的蛋白表達(dá)量與cAMP的濃度呈明顯的劑量依賴性增加，提示TE的心臟毒性可能與過度激活β腎上腺素-cAMP-PKA-RyR2-Ca~(2+)信號(hào)通路有關(guān)；β腎上腺素受體阻斷劑（普奈洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾）干預(yù)后，可以明顯拮抗TE引起的心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的增加；在細(xì)胞外不含Ca~(2+)的條件下用PKA抑制劑H89進(jìn)行干預(yù)，可明顯提高TE作用后乳鼠心肌細(xì)胞的存活率。進(jìn)一步表明β腎上腺素受體-cAMP-PKA-RyR2-Ca~(2+)信號(hào)通路可能也是TE引起心功能異常的重要作用機(jī)制之一。 結(jié)論： 1．在離體心臟水平通過對(duì)TE作用后各種心功能指標(biāo)、ECG變化的監(jiān)測(cè)以及對(duì)心肌損傷相關(guān)酶變化的測(cè)定，證明TE對(duì)心臟有直接的毒性作用。 2．在整體動(dòng)物、離體心臟、心肌細(xì)胞以及分子水平證明CICR信號(hào)通路在TE引起的急性心功能異常中起著重要作用。 3．在細(xì)胞與分子水平初步證明β腎上腺素受體-cAMP-PKA-RyR2-Ca~(2+)信號(hào)通路與TE引起急性心功能異常有關(guān)。
[Abstract]:In recent years , due to the effects of climate warming and eutrophication , jellyfish sting has become the main cause of severe pain , inflammation and necrosis .
The effect of CICR ( Ca ~ ( 2 + ) - induced Ca ~ ( 2 + ) release signal pathway plays an important role in the acute cardiac dysfunction induced by TE , and 尾 - adrenergic receptor - cAMP - protein - RyR2 - Ca ~ ( 2 + ) signal pathway is also related to the abnormal cardiac function caused by TE .

Test Method :

Part I : Study on the direct cardiotoxicity of isolated rat heart

The changes of left ventricular pressure ( 鹵 dP / dtmax ) , left ventricular pressure ( 鹵 dP / dtmax ) , left ventricular pressure ( 鹵 dP / dtmax ) , left ventricular diastolic pressure ( Lvedp )) , and electrocardiogram ( ECG ) were monitored by using Langenstein - Perfused isolated heart model to monitor the changes of heart rate ( HR ) , left ventricular developed pressure ( LVdp ) , left ventricular pressure rise and left ventricular developed pressure ( LVdp ) , left ventricular pressure rise and left ventricular pressure ( 鹵 dP / dtmax ) , coronary flow ( CF ) , left ventricular diastolic pressure ( Lvedp )) , and electrocardiogram ( ECG ) ;
The changes of cardiac injury related enzymes ( lactate dehydrogenase , LDH ) , aspartate aminotransferase ( AST ) , creatine kinase ( CK )) were measured by automated biochemistry analyzer .
The changes of cardiac function in isolated heart after TE action were observed after administration of nifedipine ( 0.25 渭M ) and phenylalkylamine Ca ~ ( 2 + ) channel antagonist verapamil ( 0.1 渭M ) , non - selective 尾 - adrenergic receptor blocker ( 1 渭M ) and non - selective 偽 - adrenergic receptor blocker phentolamine ( 1 渭M ) , non - selective muscarinic receptor antagonist atropine ( 1.5 渭M ) or reversible cholinesterase ( 3.3 渭M ) .

Part Two : Study on the Mechanism of TE Cardiac Toxicity

The effects of TE on myocardial cell morphology , survival rate and intracellular myocardial enzymes were observed after TE action . The effects of TE on the survival rate of cardiac muscle cells were detected by Ca ~ ( 2 + ) detection kit . The effect of TE on the survival rate of rat cardiomyocytes was detected by using Ca ~ ( 2 + ) detection kit .

The effect of TE on the intracellular cAMP concentration in rat cardiomyocytes was detected by Western blot . The effect of TE on the intracellular cAMP concentration was observed after the intervention of 尾 1 - adrenergic receptor ( 尾 1 - AR ) . The effect of TE on the survival rate of rat cardiomyocytes was observed after the intervention of 尾 - adrenergic receptor blocker H89 . The mechanism of 尾 - adrenergic - cAMP - protein - RyR2 - Ca ~ ( 2 + ) signaling pathway in the toxicity of TE cardiotoxicity was investigated .

Experimental results :

Part I : Study on the direct cardiotoxicity of isolated rat heart

When the doses of TE were 60 , 120 , 180 and 240 渭g , HR , LVdp , 鹵 dP / dtmax , CF decreased significantly and Lvedp increased significantly .
There was also a significant dose and time - dependent change in ECG . When the TE dose was greater than 240 渭g , severe arrhythmia ( ventricular fibrillation or high AV block ) occurred in the heart . After 15 min , the cardiac injury related enzyme LDH , AST and CK were significantly increased .
It was found that there were a number of lesions in the heart : wave - like fibers , irregular diameter of myocardial cells , and interstitial edema . nifedipine and verapamil could significantly improve the cardiac injury induced by TE , but both propofol and phentolamine could improve TE - induced cardiac injury , but atropine and neostigmine had no significant effect on TE - induced cardiac injury .

Part Two : Discussion on the Mechanism of TE Cardiac Toxicity

In the whole animal and in vitro cardiac level , TE could lead to a marked change in cardiac function index .
In the presence of Ca ~ ( 2 + ) ( 1.27 mmol / L ) and Ca ~ ( 2 + ) without Ca ~ ( 2 + ) , the intracellular Ca ~ ( 2 + ) increased more rapidly ( 5 min ) than Ca ~ ( 2 + ) .
The acute cardiac function caused by TE can be significantly antagonized in the isolated heart and the whole animal level , and the CICR signal pathway plays an important role in the cardiac toxicity of TE .

The expression of 尾 1 - AR in the cells increased significantly with the concentration of cAMP , suggesting that the cardiac toxicity of TE might be related to the excessive activation of 尾 - adrenergic - cAMP - 1 - RyR2 - Ca ~ ( 2 + ) signal pathway .
The concentration of cAMP in the myocardial cells induced by TE could be significantly antagonized by the intervention of 尾 - adrenergic receptor blocker ( Pnerol , Atenolol , Esmolol ) .
Under the condition of no Ca ~ ( 2 + ) in extracellular Ca ~ ( 2 + ) , the survival rate of neonatal rat cardiomyocytes after TE was significantly increased . The results showed that 尾 - adrenergic receptor - cAMP - protein - RyR2 - Ca ~ ( 2 + ) signaling pathway might also be one of the important mechanisms of TE - induced cardiac dysfunction .

Conclusion :

1 . It is demonstrated that TE has a direct toxic effect on the heart at isolated heart levels by measuring various cardiac function indices , monitoring changes in ECG , and changes in cardiac injury - related enzymes after TE .

2 . The CICR signal pathway plays an important role in the acute cardiac dysfunction caused by TE in whole animal , isolated heart , myocardial cell and molecular level .

3 . At the level of cell and molecular level , it is shown that the 尾 - adrenergic receptor - cAMP - protein - RyR2 - Ca ~ ( 2 + ) signal pathway is related to the abnormal cardiac function caused by TE .

【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R595.8

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本文編號(hào)：1828327