本文選題：過氧化物酶體增殖物激活受體α + 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景:肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害,導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償,出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)是短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的以大量肝細(xì)胞凋亡和壞死為特征的嚴(yán)重危及生命的臨床綜合征,病死率高達(dá)50%-70%。ALF常由肝炎病毒感染、藥物、酒精、毒物等因素誘發(fā),其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為主要是免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥等促進(jìn)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致ALF。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是細(xì)胞蛋白合成、折疊、運(yùn)輸及鈣離子儲存的場所,肝細(xì)胞中有大量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)揮調(diào)控蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物學(xué)功能。病毒感染、酒精或化學(xué)物質(zhì)等均可使肝細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS),嚴(yán)重的ERS可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。已有研究表明,ERS在D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-GalN)/脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)聯(lián)合注射誘導(dǎo)小鼠ALF中發(fā)揮重要作用。過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activatedreceptoralpha,PPARα)是由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,參與了脂質(zhì)代謝、炎癥、細(xì)胞分化與凋亡等反應(yīng)。在腫瘤細(xì)胞中,一方面PPARα的抗凋亡作用,促進(jìn)腫瘤形成;另一方面PPARα通過調(diào)控微環(huán)境抑制腫瘤生長,提示PPARα在腫瘤細(xì)胞生長過程中的"雙刃劍"作用。但有關(guān)PPARα在ALF發(fā)病中作用的文獻(xiàn)還較為有限。PPARα具有抗凋亡作用,嚴(yán)重的ERS導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,PPARα與ERS間是否具有關(guān)聯(lián)、并可互相調(diào)控呢?目前關(guān)于兩者關(guān)系的研究也存在爭議,已有研究表明:激活PPARα可增加細(xì)胞ERS,另有學(xué)者應(yīng)用基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)PPARα缺失也可增加肝細(xì)胞的ERS,因此PPARα對細(xì)胞ERS的作用較為復(fù)雜。我們前期的研究已經(jīng)證實(shí)活化PPARα通過促進(jìn)細(xì)胞自噬,可以減輕肝組織的炎癥反應(yīng),對D-GaIN/LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠產(chǎn)生保護(hù)作用。但在以大量肝細(xì)胞凋亡和壞死為特點(diǎn)的ALF中,PPARα抗凋亡作用效應(yīng)如何目前尚無研究。目的:本研究在腹腔注射D-GalN/LPS建立的C57BL/6小鼠ALF模型上應(yīng)用 PPARα 激動(dòng)劑 Wy-14643、PPARα 小干擾 RNA(small interfering RNA,siRNA)及 ERS 抑制劑 4-苯基丁酸(4-Phenylbutyric acid,4-PBA)分別調(diào)控PPARα和ERS水平,通過檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平,觀察肝組織的病理改變,肝組織內(nèi)PPARα、ERS和凋亡相關(guān)分子mRNA和蛋白表達(dá)變化,探討PPARα、ERS及其相互調(diào)控在ALF發(fā)生發(fā)展中的作用;進(jìn)一步分離小鼠原代肝細(xì)胞,應(yīng)用ERS誘導(dǎo)劑衣霉素(tunicamycin,TM)、毒胡蘿卜素(thapsigargin,TG)建立細(xì)胞 ERS 模型,應(yīng)用Wy-14643或PPARα siRNA調(diào)控PPARα的表達(dá),觀察細(xì)胞存活率,細(xì)胞上清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性,細(xì)胞內(nèi)PPARα、ERS和細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)變化,明確PPARα在ERS進(jìn)展中的變化及對細(xì)胞凋亡的影響,從而深入探討PPARα與ERS在ALF中的作用和機(jī)制。從整體、組織、細(xì)胞水平探討PPARα對于ALF的可能作用機(jī)制,為臨床應(yīng)用PPARα治療ALF提供新的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:1 PPARα對急性肝衰竭小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡的影響健康清潔級8-12周雄性C57BL/6小鼠,重20-25g,用標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)1周后,將小鼠隨機(jī)分為3組:①對照組(n=10);②ALF模型組(n=22);③PPARα激動(dòng)劑(Wy-14643)組(n=22),通過腹腔注射溶于磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer saline,PBS)中的D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)建立ALF模型,PPARα激動(dòng)劑組于造模前2小時(shí)通過尾靜脈注射溶于二甲基亞砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)中的Wy-14643(6mg/kg),對照組及模型組于造模前2小時(shí)注射等量DMSO。ALF模型組和PPARα激動(dòng)劑組各取10只,觀察其精神狀態(tài)、活動(dòng)及24小時(shí)生存率。每組剩余小鼠造模6小時(shí)后處死,獲取血清、肝組織。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測定血清ALT、AST水平;取部分肝組織以10%中性福爾馬林溶液固定,用于常規(guī)蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin staining,HE)染色;TUNEL法檢測肝細(xì)胞凋亡和壞死情況;實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative polymerase chain reaction,qRT-PCR)檢測肝組織葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78,Grp78)、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 94(glucose-regulated protein 94,Grp94)、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)mRNA表達(dá);Western Blot檢測Grp78、Grp94、CHOP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinnyl aspartate specific proteinase-3,Caspase-3)、Cleaved caspase-3蛋白表達(dá)。2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在急性肝衰竭中對PPARa的調(diào)控作用健康清潔級C57BL/6小鼠,分為兩部分。第一部分:將小鼠隨機(jī)分為3組:①對照組(n=10);②ALF模型組(n=14);③ERS抑制劑(4-PBA)組(n=14),ERS抑制劑4-PBA(100mg/kg)于造模前6小時(shí)通過尾靜脈注入小鼠體內(nèi),造模6小時(shí)后將其處死,應(yīng)用qRT-PCR、Western Blot和免疫熒光法檢測PPARα在肝組織中的表達(dá)及分布。第二部分:將小鼠隨機(jī)分為5組:①對照組(n=10);②ALF模型組(n=24);③ERS抑制劑(4-PBA)組(n=24);④4-PBA+ControlsiRNA組(n=14);⑤4-PBA+PPARαsiRNA組(n=24),ControlsiRNA(50μM/kg)和PPARαsiRNA(50μM/kg)于造模前24小時(shí)通過尾靜脈注入小鼠體內(nèi)。ALF模型組、ERS抑制劑(4-PBA)組、4-PBA+PPARαsiRNA組,每組各取10只,觀察24小時(shí)生存率,其余小鼠均于造模6小時(shí)后處死,獲取血清、肝組織。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測定血清ALT、AST水平;取部分肝組織用于HE染色;qRT-PCR和Western Blot法檢測小鼠肝組織Grp78、Grp94、CHOP mRNA和蛋白表達(dá)。3 PPARa調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制分離小鼠原代肝細(xì)胞,用含10%胎牛血清、1%青霉素/鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)。應(yīng)用衣霉素(tunicamycin,TM)、毒胡蘿卜素(thapsigargin,TG)誘導(dǎo)細(xì)胞 ERS,Wy-14643 激活 PPARα。實(shí)驗(yàn)分組:首先向肝細(xì)胞內(nèi)加入含TM或TG的DMSO溶液,TM(40μg/ml)或TG(1μg/ml)分別孵育肝細(xì)胞3小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí);或加入TM 濃度分別為 2.5,5,10,25,or 50μg/ml 或 TG 濃度分別為 0.25,0.5,1,2.5,or 5μg/ml的DMSO溶液,分別孵育肝細(xì)胞12小時(shí),單加DMSO為對照組。qRT-PCR肝細(xì)胞中PPARα mRNA表達(dá),Western Blot分別檢測PPARα、CHOP、Cleaved caspase-3蛋白表達(dá)。隨后將肝細(xì)胞分為以下6組:①對照組;②PPARα siRNA組;③TM組;④TM+PPARα siRNA組;⑤TG 組;⑥TG+PPARαsiRNA 組,PPARα siRNA(5nM)提前 24 小時(shí)轉(zhuǎn)染入細(xì)胞內(nèi),之后TM(40μg/ml)或TG(1μg/ml)分別作用6小時(shí)。最后將肝細(xì)胞分為以下6組:①對照組;②Wy-14643組;③TM組;④TM+Wy-14643 組;⑤TG組;⑥TG+Wy-14643 組,Wy-14643(50μM)提前2小時(shí)加入細(xì)胞內(nèi),之后TM(40μg/ml)或TG(1μg/ml)分別作用24小時(shí)。MTT法檢測細(xì)胞存活率;LDH活力定量測定試劑盒檢測細(xì)胞上清液 LDH 活性;Western Blot 檢測肝細(xì)胞中 PPARα、CHOP、Cleaved caspase-3蛋白表達(dá)。結(jié)果:1 PPARα對急性肝衰竭小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的影響1.1急性肝衰竭小鼠PPARα表達(dá)受抑,細(xì)胞凋亡增加我們前期的結(jié)果已經(jīng)證實(shí)PPARα在ALF時(shí)表達(dá)降低,肝組織PPARαmRNA和蛋白表達(dá)水平在ALF進(jìn)展過程中逐漸降低。ALF模型組小鼠,注射D-GalN/LPS 6小時(shí)后開始死亡,24小時(shí)的生存率是60%;血清ALT(1465.15±559.81U/L)、AST(4037.83±1774.55U/L)水平明顯增高;光鏡下,正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,肝索解離,肝細(xì)胞崩解、彌漫性大片壞死,大量炎性細(xì)胞浸潤;肝組織內(nèi)可見大量TUNEL陽性細(xì)胞;且Caspase-3蛋白表達(dá)量較對照組明顯減少,Cleaved caspase-3表達(dá)量明顯增加(P均0.01)。1.2激活PPARα減少肝細(xì)胞的凋亡,對急性肝衰竭產(chǎn)生保護(hù)作用。與ALF模型組相比,PPARα的選擇性激動(dòng)劑組小鼠24小時(shí)的生存率是 90%;血清 ALT(524.53±380.83U/L)、AST(1227.15±362.84U/L)水平降低;肝小葉結(jié)構(gòu)較完整,肝細(xì)胞壞死及炎性細(xì)胞浸潤程度均得到改善;TUNEL陽性細(xì)胞減少;且與TUNEL結(jié)果一致,Caspase-3的表達(dá)明顯增多,Cleaved caspase-3的表達(dá)明顯減少,且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.01)。1.3激活PPARα減輕D-GalN/LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ALF模型組小鼠肝組織內(nèi)ERS的標(biāo)志物Grp78、Grp94、CHOPmRNA和蛋白較正常對照組明顯增加;而Wy-14643預(yù)處理組上述指標(biāo)的表達(dá)水平較ALF模型組明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在急性肝衰竭中對PPARα的調(diào)控作用2.1抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)D-GalN/LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠PPARα的表達(dá)我們前期結(jié)果已經(jīng)證實(shí)PPARα在ALF時(shí)表達(dá)隨著ALF進(jìn)展過程中逐漸降低。體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)4-PBA可以減少ERS的發(fā)生。qRT-PCR和Westwern Blotting結(jié)果顯示,與ALF組相比,4-PBA預(yù)處理組明顯促進(jìn)PPARα的表達(dá)。肝組織免疫熒光檢測可以看到相同的結(jié)果,而且PPARα表達(dá)在胞漿而不是胞核(P均0.05)2.2抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活PPARα保護(hù)急性肝衰竭小鼠4-PBA可以提高ALF小鼠的生存率;降低血清ALT、AST水平;保持肝小葉結(jié)構(gòu)的基本完整,減少肝細(xì)胞壞死和炎細(xì)胞浸潤;降低ERS標(biāo)志物Grp78、Grp94、CHOPmRNA和蛋白的表達(dá)。然而當(dāng)我們用siRNA抑制PPARα的表達(dá),明顯逆轉(zhuǎn)了 4-PBA的保護(hù)作用:小鼠生存率降低;血清ALT,AST水平升高;肝小葉結(jié)構(gòu)破壞加重以及ERS標(biāo)志物Grp78、Grp94、CHOP表達(dá)明顯增高(P均0.05)。3 PPARα調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制3.1 PPARα在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)展過程中的動(dòng)態(tài)變化及與細(xì)胞凋亡的關(guān)系qRT-PCR和Westwern Blotting結(jié)果顯示與對照組相比,短時(shí)間或低劑量TM、TG干預(yù),PPARα表達(dá)增加,CHOP和Cleaved caspase-3表達(dá)減少;相反,長時(shí)間或高劑量的TM或TG干預(yù),PPARα表達(dá)降低,CHOP和Cleaved caspase-3的表達(dá)增加(P均0.05)。因此,輕度的ERS促進(jìn)PPARα表達(dá),減少肝細(xì)胞凋亡,嚴(yán)重的ERS減少PPARα表達(dá),增加細(xì)胞凋亡。3.2調(diào)節(jié)PPARα影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡3.2.1下調(diào)PPARα減少輕度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)的細(xì)胞存活輕度ERS條件下,即TM或TG孵育細(xì)胞6小時(shí),PPARα表達(dá)增加,細(xì)胞存活率由于TM、TG的作用輕度下降,細(xì)胞上清中的LDH活性升高。我們用siRNA敲除PPARα,細(xì)胞存活率明顯下降,細(xì)胞上清中的LDH活性明顯增高。Western Blot結(jié)果顯示,PPARα缺失明顯增加了 CHOP和Cleaved caspase-3 的表達(dá)(P均0.05)。3.2.2上調(diào)PPARα減少嚴(yán)重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡嚴(yán)重ERS條件下,即TM或TG孵育細(xì)胞24小時(shí),PPARα表達(dá)降低,細(xì)胞存活率明顯下降,細(xì)胞上清中的LDH活性明顯增加。應(yīng)用PPARα激動(dòng)劑Wy-14643預(yù)處理后,細(xì)胞存活率明顯增加,LDH活性明顯降低。Western Blot結(jié)果也顯示與單用TM、TG處理的肝細(xì)胞相比,Wy-14643明顯降低了 CHOP和Cleaved caspase-3的表達(dá)水平(P均0.05)。因此PPARα可能是不同程度ERS之間的重要調(diào)節(jié)點(diǎn)。結(jié)論:1激活PPARα通過抑制ERS及后續(xù)的肝細(xì)胞凋亡對ALF起保護(hù)作用。2抑制肝細(xì)胞ERS對ALF的保護(hù)作用是通過激活PPARα實(shí)現(xiàn)的。3輕度ERS促進(jìn)PPARα的表達(dá)減少細(xì)胞凋亡,而嚴(yán)重的ERS抑制PPARα的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。4 PPARα在ERS進(jìn)展中的調(diào)節(jié)作用是復(fù)雜的。PPARα可能是輕度ERS減少細(xì)胞凋亡與嚴(yán)重ERS促進(jìn)細(xì)胞凋亡之間的調(diào)定點(diǎn)。5 PPARα可能成為臨床防治ALF 一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R575.3

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8 周寧;一種新型非生物人工肝系統(tǒng)的構(gòu)建及其療效評估[D];浙江大學(xué);2015年

9 李建州;李氏人工肝（Li-ALS）與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）治療急性肝衰竭動(dòng)物的對比研究[D];浙江大學(xué);2015年

10 周一鳴;干細(xì)胞分化及其對急性肝衰竭大鼠治療的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張思婷;維拉帕米抗小鼠急性肝衰竭作用及其機(jī)制研究[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 徐山凌;清熱解毒涼血化瘀法聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性肝衰竭模型大鼠及其機(jī)制的初步研究[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

3 趙思達(dá);人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞激活急性肝衰竭大鼠卵圓細(xì)胞增殖中Wnt/β-Catenin信號表達(dá)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 張嵩;銀杏葉提取物對D-氨基半乳糖/內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭FGL2及TNF-α表達(dá)的影響[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

5 楊蓉蓉;Caspase-1介導(dǎo)糖原合酶激酶-3β促進(jìn)D-氨基半乳糖聯(lián)合脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭肝損傷[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 田濤;鞘氨醇激酶1（SphK1）在膿毒癥所致急性肝衰竭中的作用機(jī)制研究[D];南京大學(xué);2016年

7 陳玲;1,25(OH)_2VD_3在LPS/D-GalN誘導(dǎo)小鼠急性肝衰竭中的作用及相關(guān)機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

8 趙利云;急性肝衰竭住院患者臨床診療的回顧性研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 張志恒;血紅素加氧酶-1介導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療大鼠急性肝衰竭的機(jī)制研究[D];東南大學(xué);2016年

10 崔小蘭;Sirt1失活通過增加NF-KB的乙�；瘉肀Ｗo(hù)TNF-α引起的肝細(xì)胞凋亡和肝臟損傷[D];上海交通大學(xué);2015年

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本文編號：1802431